以前、アバスチン（bevacizumab）の抗がん剤としての benefits、riskについて記載しましたが、今回は眼科領域での使用についてです。
血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクロ抗体が、もとは悪性腫瘍に対する分子治療として登場したものの、網膜疾患で、眼内注射として使用され、劇的な効果があるようだということです。

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■なぜ効果があるのか？
例えば糖尿病性網膜症では、虚血網膜からVEGFが産生されて、眼内に新生血管が発生し、その新生血管が破綻して出血が起こる。また、失明につながる加齢黄斑変性の新生血管の発生にも、この因子が関与していて、VEGFを眼内で直接抑制する薬剤が期待されていた。
2005年に、マイアミ大学でVEGFモノクロ抗体を数人の患者に試したところ、劇的な効果があった。

■どの程度で効果があるのか？
投与数日から1週間程度で、効果があり、また非常に安価である、ということが普及の理由のようである。しかも、眼内注射の投与量はわずかに 1.25mg/0.05mlというもので、抗がん剤として発売されている１バイアル（400mg/16ml)を小分けにすると、1回の費用は数千円ということである。

■安全なのか？
有害な副作用はわずか0.2%程度という報告もあるが、眼内に注入された抗体は非常に低濃度でも全身に循環するようで、脳梗塞などの血管閉塞性疾患の確率が高くなるのではという意見もある。
また、治療の問題点として、数ヶ月後に再発が多いようだということと、保険適応外ということである。

■現時点での報告は？
“central retinal artery occlusion”,”bevacizumab”で検索すると、
(1)PubMed: 3件（２件の症例報告と、1件のmulticenter studyがありこちらは12カ国70施設で約 5000人）
(2)国内論文の検索では、殆どヒットせず、医中誌で1件、JSTAGEで０、メデイカルオンラインで1件のみです（眼科関連では）。
＊参考：　近藤峰生（名古屋大学）、日本医師会雑誌 2007; 136: 1558
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Wall Street Journal（WSJ）の報道によると、”世界で2番目に大きなバイオテクノロジー企業・Genentech社は、癌治療薬・アバスチン（Avastin；ベバシズマブ、bevacizumab）を医師が安価な加齢黄斑変性症（AMD）治療薬として使用するのを困難にしうる計画の実行が遅れています”。
（Biotoday, 11/1）

生活習慣改善によるがん予防法の開発に関する研究

喫煙、メタボリック症候群、塩分、肥満、ウイルス感染など多くの因子が発癌に関連していますが、今回は、国立がんセンター、津金研究班の報告です。

多くの観察研究（コホート試験、症例対照研究）を統合して、野菜・果物以外の食品摂取、およびBMIと主要部位がん（胃、大腸、肺、乳、肝）との関連の強さを、エビデンステーブルに要約しています。本研究班の特徴は、エビデンスの強さ（strength of evidence）を”関連性の強さ”（RRあるいはOR）を使って4つに分類していることです。
これは、WHO/FAO/Expert Consultation Reportに準じたもので具体的には図のようなものですが、ややGRADEシステムに類似してます。
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メタアナリシスで分かったことは関連サイトで紹介されており、ここで各研究結果を紹介しても膨大なものになりますので割愛します。最終的に、研究班として現状において日本人に推奨できる”がん予防（科学的根拠に基づくがん予防）”は以下の6項目ということです。

(1)タバコは吸わない
(2)適度な飲酒（具体的には1日、エタノール量換算で23g以内。
(3)食事は偏らなくバランスよく
(4)定期的な運動の継続。例えば毎日60分程度の歩行、週に1回程度は汗をかく運動
(5)成人期での体重を維持。具体的には、中年男性のBMIは27を越さない、19未満でない。
(6)肝炎ウイルス感染の有無をチェックする。
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ネット検索で簡単にヒットするかとおもいきや、やや古いものが有料（1000円程度）で販売されていますね。
”がんになる人　ならない人、科学的根拠に基づくがん予防”　（著者： 津金昌一郎）。
● PDF「生活習慣改善によるがん予防法の開発に関する研究」

/本ブログ10/26で紹介した坑血小板剤プラスグレルについて、本日発表となったものです。

PCI適用の急性冠症候群で、抗血小板薬プラスグレルの有効性を確認。TRITON TIMI-38の成果：経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が適用される急性冠症候群(ACS)において、抗血小板薬プラスグレルは標準的抗血栓療法に用いられるクロピドグレルよりも有効性が高いことが、プライマリ・エンドポイントで有意な差が確認された。（AHA 2007, @FL,US)

この国際的、多施設、ランダム試験、フェーズ3の「TRITON TIMI-38」試験を少し考えてみたいと思います。
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■対象：PCIが適用された急性冠症候群13608人です。
■介入：
クロピドグレル投与群（6795人、初期量300mg/日、維持量75mg/日）、プラスグレル投与群（6813人、初期量60mg/日、維持量10mg/日）の2群に割り付け、低用量アスピリン併用治療を12ヶ月間（6～15カ月）実施。
■アウトカム
一次エンドポイントは、心血管死と非致死性の心筋梗塞や脳卒中の発生率。安全性は、生命に危険のある出血、大出血、小出血の発生率で評価。

■結果：
一次エンドポイントは、クロピドグレル投与群で12.1％、プラスグレル投与群は9.9％で有意に低かった（ハザード比0.81、95％信頼区間0.73-0.90、<0.001）。
ただし安全面では、生命に危険のある出血の発生率がクロピドグレル投与群で1.8％だったのに対し、プラスグレル投与群は2.4％と有意に高かった（ハザード比1.32、95％信頼区間、1.03-1.68、p=0.03）。
そのうち生命に関わる出血に関しても、プラスグレル治療群において発生頻度が高かった（発現率はそれぞれ1.4％と0.9％、症例数ではそれぞれ85人と56人　p=0.01）。

■結論：
PCIが適用される急性冠症候群において、プラスグレルはクロピドグレルよりも有効性が高いことが確認された。
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[コメント] このままでは、先月の発表はなんだったのかとなりますが・・・
ここで、あえて2×2解析として、この2群を比較してみたいと思います。そのことで単純な結果以上のものが見えてくると思います。

Web公開データで知りえる出血例数は微妙に異なっていますが出血率から算出して、2.4% vs 1.8% として比較したいと思います。そして、イベントと出血リスクから、net benefitという概念で、この2群を比較すると、プラスグレル投与群で12.3%、クロピドグレル群で13.9%で、相対危険0.89 (95%CI=0.81-0.97)、NNT=63 (95%CI=37-216)となります（by 相原、あくまで概算です）。

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が適用される急性冠症候群では、抗血小板薬プラスグレルはクロピドグレルと比較すると、net benefit（全死亡例、心臓発作発現例、脳卒中発現例、重度出血発現例による複合エンドポイント）は、63人に一人、場合によっては200人に一人程度というものです。あえてNNTの高値を選択したのは、日本人で本試験の年齢を考えると、その多くはH.Pyroli感染を伴っているだろうし、出血リスク、特に消化管出血はさらに多いと想定してのことです。

坑血小板剤の併用治療という点では、循環器内科医、血液内科医、消化器内科医の連携が必須と思いますが、大学病院などにおける各教室の連携には壁というかハードルがあるのが現実のようです。

ワーファリン使用について、これまで問題提示してきましたが、あえて別角度から紹介します。
平成17年9月、 ｢輸血療法の実施に関する指針｣(改定版)及び｢血液製剤の使用指針｣(改定版)　が発表されましたが、いろいろな問題があります。

例えば、麻酔科医師が輸血をどのようにとらえているかという、アンケート調査（2007年5月）では、輸血基準として、Hb 10g/dl, Ht 30%　という、以前の”10/30”輸血基準を設定している施設が少数化していることが報告されています。

では、凝固因子の補充としての新鮮凍結血漿（FFP）はどうかというと、実験的な出血モデルで示されて、循環血液量の100～120%に出血量が達したときに凝固因子が約30%に低下する、ということから指針が決定しています。そして、プロトロンビン時間（PT）のINRの施設での基準2.0以上という項目が設定されています。
すなわち、PT30%が、INR=2.0に相当というものです。このような単純な規定でよいのでしょうか。

以下は、PT活性とINRに関する国内データです。
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■第30回日本血液事業学会総会：教育講演、新しい輸血のガイドライン、清水勝（前杏林大学医学部）。

”東京都内の大学病院などの調査（全９施設）から、PT30%は、INR値2.0以上であり、％表示よりも緩やかな基準となっている”ということですが、その実測値は以下のごとくです。
すなわち、下記データのように、平均値は2.5 （SD 0.26) であり、変動係数をみると10%程度ですが（相原）、私が強調したいのは、
PT30%に相当する値としてのINR値が、2.0ではなく実際の施設の多くはそれ以上であり、平均2.5とのギャップの存在です。

===(PT30%に相当する、A～I施設でのINR値）==
A. 2.73
B. 2.71
C. 2.7
D. 2.68
E. 2.65
F. 2.35
G. 2.22
H. 2.17
I. 2.11
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使用している試薬のISI値の相違もありますが、現実の臨床現場としては、INR=2.0の付近で、INR= 0.5 の相違を意図的に調整することは、神業に近いということです。
従って、ワーファリン治療での比較試験でも、低用量 vs 高用量などという名目で、この程度のINRの相違というのは、コントロール不可能ということであり、そのような試験における治療目的（至適INR）達成率は、非常に低いだろうということです。

■つまり、多くの論文においてワーファリン治療関連の報告がありますが、結果として、その目標コントロール達成率を記載してほしいと思います。そうしないと、主治医の意図的なデータ抽出による成績となって、大きなバイアスにつながることになります。

血液製剤の適正使用ガイドラインの問題と、ついでに坑凝固治療の現実的な問題としてあえて紹介しました。
ちなみに、急性出血では、Hb 10g以上あれば輸血不要、6g以下ではほぼ必須、その中間では患者の状態や合併症の程度によるとされ、慢性出血性貧血で、症状がある場合は、2単位の輸血で経過観察し、一般状態が良好の場合の輸血基準は、6g/dl以下となっています。血小板減少症では、予防的血小板輸血の維持血小板数が2万/ul以上から、1～2万あるいは、1万以上に引き下げられています。

厚労省研究班、小児にもメタボリックシンドローム基準
厚生労働省の研究班（主任、大関武彦・浜松医科大教授）が、小児（６-１５歳）のメタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群）の診断基準をまとめ発表しました。

研究班によると、成人と同様、腹囲が基準に該当し、基準値以上の検査値が２つあると、同症候群と診断する。腹囲は、成長期であることを考慮し、中学生８０センチ以上、小学生７５センチ以上、もしくは「腹囲（センチ）÷身長（センチ）」が0.5以上とした。検査値は、血中脂質、血圧、空腹時血糖で判断し、大半は成人より低い数値に設定した。

日本では2005年８学会、大人での基準については、WHO基準,あるいは米国高脂血症治療ガイドラインとは異なる厳しい基準がありますが、今度は小児でも登場ということです。
本当に、加齢や性差などを念頭においた基準なのだろうか。小児の臨床検査正常値というのが以前より発表されていますが、どの程度勘案されているものかどうか気になります。

よくメタボリック症候群では、糖尿病、脳卒中、心血管虚血イベントなどの発症が話題となりますが、米国での6500人、13年間の観察研究（前向コホート研究）で、前立腺がん発症が0.77倍という報告もあります。

Tande AJ, et al. The metabolic syndrome is associated with reduced risk of prostate cancer. American Journal of Epidemiology 2006;164:1094-1102.PMID: 16968859

糖尿病患者では悪性腫瘍の発生が高いと報告されていますので、血栓症関連の他に悪性疾患のチェックも必要となります。また、低コレステロール血症やBMI低値でも死亡率が上昇するという報告もあり、健診による早期発見・早期診断が、日本の国民にとってbenefitが大きいものであってほしいと思います。

特定健診の紹介をしたばかりですので、関連したものとして、厚労省科学研究費業績集からです。
都道府県等の生活習慣病リスク因子の格差および経年モニタリング手法に関する検討（主任、吉池信男、独立行政法人　国立健康・栄養研究所、H18年度）。
分担報告として、メタボリックシンドローム関連指標の検討（田嶼、東京慈恵会医科大学内科）

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■研究目的：メタボ症候群発症リスクを明らかにするために、質の高いデータの収集と比較、さらに経年変化を観察する必要があり、
(1)HbA1cの精度管理、ならびに糖代謝関連指標としての妥当性,　
(2)糖尿病発症予測指標としての空腹時血糖値およびHbA1C値、
(3)メタボ症候群指標の腹囲のカットオフ値
を検討した。

■対象集団：
(1)平成15年国民健康・栄養調査コホート、
(2)船形町コホート*
*：　いずれも既知糖尿病を含まない全住民を対象にOGTTを一次検査とする糖尿病検診を実施。

■結果と結論：
(1)HbA1C値は施設間格差あり、標準物質の利用で解消につながるだろう。
(2)健診判定値として　HbA1C 5.5%の妥当性：
空腹時血糖とHbA1Cとは相関があり、110mg/dl、100mg/dlに相当するHbA1Cは　5.5%、5.3%であった。糖尿病発症は、HbA1C　5.3%を超えると高くなった。（図３）

(3)山形県船形町での約1200人を対象とした研究で、観察5年目の糖尿病発症率を調査した。空腹時血糖、HbA1Cを4分割にして、比較した。年齢と性別で調整しても、空腹時血糖(<90, 90-99, 100-109, 110-125mg/dl)、HbA1C（<4.9, 4.9-4.99, 5.0-5.19, 5.2-7.0%)、の両者が上昇するするに従って、5年後の糖尿病発症が上昇した。糖尿病発症の閾値はいずれにも見つからなかった。
空腹時血糖<90に比較して、100-109mgでは5.6倍、110-125mgでは15倍、HbA1Cでみると、4.9%に比較して、統計学的に有意なものは、HbA1C 5.2%以上であった。（図４）
HbA1C 5.2%は、平成20年から開始される健診システムにおいて、非糖尿病患者における5年後の糖尿病発症リスク集団を抽出するために妥当な値かもしれない。今後、有用かどうか検証する予定。

(4)メタボ症候群の腹囲のカットオフ値：
約9000人を対象として調査した。腹囲は、日本内科学会の内臓脂肪蓄積（臍高の内臓脂肪面積100cm⊃2⊃）のマーカーとして、ウエスト周囲径が男性85cm、女性90cmと定義した。
脂質、糖代謝異常などの因子を２つ以上をもつものの抽出するためのカットオフ腹囲をROCから算出し、各々適切なものと判断された。（図）

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前回の特定健診についての話題で紹介したKoriyama pointを参照すると、すぐに分かりますが、このカットオフ値による結果は容易に想定されるものです。しかも、HbA1Cなどは、各カテゴリーが一定ではないことで、HbA1C 5.2% 以上という感じです。RCO曲線での男性AUC（area under curve）は0.66であり、ほとんど0.5に近いものです。0.5というのは、確率50%という意味で、”50％の割合で正しく分類できた”ということです。

本業績集では、CD-ROMがついており非常に親切・丁寧です。
● 都道府県等の生活習慣病リスク因子の格差および経年モニタリング手法に関する検討　吉池班(H18)
● 吉池班業績

2007年10月24日、第一三共株式会社とEli Lilly社は、抗血小板剤・プラスグレル（prasugrel）の2つの小規模臨床薬理試験（第二相臨床試験）の患者組み入れと投薬を延期すると発表。

Reuters.comでは：
Sanford Bernstein analyst Tim Anderson said he was concerned patients taking prasugrel in the two halted trials may have experienced more bleeding than those taking Plavix — a finding he said would harm its prospects of being approved or prescribed by doctors.
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抗血小板剤プラスグレル（開発コード：CS-747）に関するクロピドグレルとの比較データの発表について
（2006年10月24日発表）の時点では、要約は以下のようです。

● 血小板凝集抑制作用について、初期用量60mg のプラスグレルと、初期用量300mg（承認用量）または600mg（高用量）のクロピドグレル投与群で比較したところ、プラスグレルはいずれの用量のクロピドグレルよりも作用が強く、また、維持投与期間（プラスグレル10mg クロピドグレル
75mg を7 日間）においてもその作用は持続し、本剤の高い効果が示された。

● プラスグレル（60mg）は投与開始30 分後で既にクロピドグレル（300mg および600mg）をはるかに上回る血小板凝集抑制効果を示し、また、プラスグレルの投与開始1 時間後の血小板凝集抑制効果は、投与開始6 時間後のクロピドグレル（両用量）を上回り、早い効果発現が示された。

● クロピドグレルにおいては、薬剤を投与しても血小板凝集抑制作用が発現しない、または発現が弱い被験者が認められたのに対し、プラスグレルではまったく認められなかった。

● 第一三共グループとイーライリリー社は、ACS（急性冠症候群 Acute Coronary Syndrome）患
者を対象としたプラスグレルのフェーズ3 試験を、現在世界25 カ国、患者数13,000 人以上の規模
で行なっている。

● この試験は、プラスグレル投与群とクロピドグレル投与群における安全性や虚血性疾患イベント（心臓発作・脳卒中 またはそれらを主因とする死亡）の発症率などを評価し、両薬剤を直接比較することを目的としており、試験終了後、2007 年中に欧米において承認申請を行なう予定である。
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急性冠症候群の周辺では、多くの抗血栓薬剤関連の試験が盛んに実施されていますが、当然ながら出血リスクの問題があります。