前回のつづきです。
Stataを利用して作成したCOVID-19ネットワークメタアナリシス（総死亡アウトカム）のフォレストプロットが以下です。

効果指標は相対リスクで、点推定値と95%信頼区間（95%予測区間）を表示しました。

 
一見してわかるように、（Tocilizumab以外は）標準治療（通常治療、プラセボ）と比較して統計的有意差がなく、各治療間における差もないです。
ちなみに、このTocilizumabの効果は非ランダム化研究(n=3)の非常に低のエビデンスです。

今後、質の高い研究が増えて、COVID-19の予後を大きく変える治療が登場することを期待しましょう。

もっとも、死亡以外の、臨床的回復や有害作用などを考慮すると、「推奨する」、「推奨しない」というものがあり得ます。
**********************
例：
推奨する方向：インターフェロンβ1a、デキサメサゾン（中等症～重症例）
推奨しない方向：レムデシベル（中等症～重症例）

COVID-19治療についてはさまざまな薬物がPrePrint Journalなどで次々と報告されています。それらの多くのエビデンスは、バイアスのリスクや非直接性、あるいは不精確なものですが、最新のエビデンス発表とともに、迅速に、Living SRあるいはLiving recommendationsにおいて組み入れられています。

例：
*********************************
●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19(“MAGICapp”)
●Living evidence Repository for COVID-19（“Epistamonikos”）
●Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19（“IDSA”)
●Living mapping and living systematic review of Covid-19 studies(“covid-nma.com”)
*********************************

でもって、質の高いエビデンスがない現時点で、結局のところ、なにが効果的なのか（死亡減少や臨床的回復、WHOのCOS改善、有害作用など）という疑問が出てきます。

そこで、上記のLiving SR/guidelinesにおいて取り上げられているエビデンスを使って、ネットワークメタアナリシス（NMA）で効果を比較し、NMAエビデンスの確実性をGRADE評価してみたいと思います。NMAエビデンスの確実性は、Salantiらの手法に従い、Stata16および、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

Salantiらの手法は、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版に解説し、オンライン資料もあります。

■目的：COVID-19患者における治療（対　総死亡）を比較する（Living NMA @7/29）

P:COVID-19患者（主に中等症～重症）
I：以下の17種類の治療
C: Network comparison
O：All-cause mortallity (7-28d)

**************
■Network mapが以下です(Stata 16)


 

次は、各比較に関して、NMA効果推定値とともに、NMAエビデンスのバイアスのリスク（RoB）、非直接性、不精確さ、非一貫性、非整合性などを評価してみます。
現状のCINeMAではフォレストプロットやファンネルプロットを表示できないのでStataを併用します。

注：
１．Living NMAなので、現在の効果推定値やエビデンスの確実性は今後変更される確率が高いです。
２．この解析における限界は、ベースラインリスクや死亡アウトカムの評価時期が不均一であること、標準治療が全く同一ではないことなどがあります。

 

EBMの原則に従って、エビデンスの確実性のGRADE評価と、価値観と意向を考慮したevidence to decisionフレームワークを利用して推奨を作成しているのが、MAGICappです。

●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19では、MAGICappを使用して、COVID-19に関する49件の推奨事項、39件のCQが発表されています。（7/9時点）

●MAGIC Evidence Ecosystem Foundationでは、
抗ウイルス薬に関する推奨は、Weak recommendation againstです。
ステロイドは、ARDSを伴う場合は、weak recommendationで、ARDSを伴わない場合はWeak recommendation againstです。

Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis
BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2516 (Published 01 July 2020)

（カナダ、ブラジル、米国ボストンの共同研究）

目的：コロナウイルス疾患-2019（covid-19）の血清学的検査の診断精度を決定する。

デザイン：系統的レビューとメタアナリシス

データソース：2020年1月1日から4月30日までのMedline、bioRxiv、medRxiv。5016件の文献が同定され、40件の研究が組み入れられた。バイアスのリスクをQUADAS2で評価し、統合感度と特異度を主要アウトカムとした。

適格基準とデータ分析
適格研究では、ウイルス培養または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応の参照標準と比較したcovid-19血清学的検査の感度または特異性、あるいはその両方が測定された。参加者またはサンプルが5人未満の研究は除外された。バイアスのリスクは、quality assessment of diagnostic accuracy studies 2（QUADAS-2）の質評価を使用して評価された。統合された感度と特異度は、二変量ランダム効果モデルのメタアナリシスを使用して推定された。

アウトカム指標
主要アウトカムは、血清学的試験（酵素免疫測定法（ELISA）、側方流動免疫測定法（LFIA）、または化学発光免疫測定法（CLIA）と免疫グロブリンクラス（IgG、IgM、またはその両方）の方法で層別化された全体的な感度と特異度であった。副次アウトカムは、研究によって定義されたサブグループ内の階層固有の感度と特異性であった。

結果：
5016件の文献が識別され、40件の研究が組み入れられた。
患者選択におけるバイアスのリスクは98%がHigh
バイアスのリスク評価が49件で実施された（評価された各集団と方法に1つ）。患者選択に関するバイアスのリスクは98%が「高」（パフォーマンス、解釈に関しては73%がHighまたはUnclear）。外来患者が含まれた研究はわずか10％（4/40）であった。ポイントオブケア検査を評価した研究は2つだけであった。
検査の各方法について、統合された感度と特異性は、測定された免疫グロブリンクラスと関連していなかった。IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3％（95％信頼区間75.6％～90.9％）、LFIAの66.0％（49.3％～79.3％）、CLIAの97.8％（46.2％～100％）であった。

すべての分析において、統合された感度は、潜在的なポイントオブケア法であるLFIAの方が低かった。統合された特異度は96.6％から99.7％の範囲であった。特異度の推定に使用されたサンプルのうち、83％（10465/12547）は、流行前に検査された集団からのものであるか、covid-19の疑いなしであった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度（65.0％、49.0％～78.2％）は非商用検査の感度（88.2％、83.6％～91.3％）よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内（13.4％～50.3％）と比較して、症状の発症後少なくとも6週後（69.9％～98.9％の範囲）で高かった。
IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3％（95％信頼区間75.6％～90.9％）、LFIA 66.0％（49.3％～79.3％）、CLIA 97.8％（46.2％～100％）であった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度（65.0％、49.0％～78.2％）は非商用検査の感度（88.2％、83.6％～91.3％）よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内（13.4％～50.3％）と比較して、症状の発症後少なくとも6週後（69.9％～98.9％の範囲）で高かった。

結論：
covid-19の血清学的検査の診断精度を評価するより質の高い臨床研究が緊急に必要である。現在、入手可能なエビデンスからは、既存のポイントオブケア血清検査の継続的な使用は支持されない。

***************
診断検査精度研究に対するエビデンスの質評価としてのGRADE評価は記載がありませんが、Lowまたはvery lowか。

■ELISA IgGの感度と特異度の例