Archive for: 𔃷月 2020’

レムデシビルの有効性・・・どんな患者の、どのアウトカム?

2020年7月31日 Posted by aihara

NMAエビデンスのブログ記事を見たFBFから、”レムデシビルはend point 変更で「効果あり」になったのに”というコメントがあったので、あえて本ブログでも説明します。

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Remdesivirが承認された以上、そのように考える人が多いと思います。

でも(現時点での利用可能なエビデンスに従うと)
RemdesivirのCOVID-19に対する効果は、ベースラインリスク、総死亡の判定時期によって全く異なっています。

つまり、COVID-19の軽症~中等症~重症例を一括して、そして総死亡に関して異なる判定時期をまとめて評価し、さらに本来統合解析すべできない指標の組み合わせ統合することは不適切で、そのようにしても、都合のよいデータは得られるかもしれませんが、それは非常に異質性の高いデータで、非一貫性に関して”非常に深刻”なエビデンスとなり、厳格には測定指標に関してもserious RoBとなります。

以下がそのことを示すものです。

つまり、総死亡(14日)のアウトカムに関しては、HRを使って評価し、重症度に限らず有効のようですが(特に軽症/中等症でHRが大きい? HR 0.48 vs 0.71)、総死亡(28日)に関しては、二値変数で評価し、軽症/中等症でのエビデンスのみで(重症例ではその効果は報告なく)、結局のところ”死亡減少効果はないか死亡増加”(RR=1.09)というものです。

なので、COVID-19に関する治療効果を評価する際には、どんな患者重症度で、どの時点のアウトカムを想定しているのかが非常に重要なわけです。
これらを無視して全てを一緒にして当該介入効果を考えることはできないし、そうすべきではないと考えます。

 
なので、異質性のあるエビデンスは統合することはできないですし、統合してはいけないと思います。
GRADE3版にも詳述しています。 (^^)

でも、14日の総死亡減少が重大という評価のもとでは、「レムデシベルは有効で推奨する」と判断するパネルのいることでしょう。

 

トシリズマブ: 重症COVID-19では効果がないようだ

2020年7月31日 Posted by aihara

NMAにおいて、唯一有意差があった前向き観察研究のエビデンスのトシリズマブ・・・・
COVACTA試験(*)において主要評価項目である重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者の臨床状態の改善を達成しなかった (7/29)

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-07-29.htm

(*)COVACTA試験: 重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者を対象にアクテムラを評価する初の二重盲検プラセボ対照無作為化国際共同第III相臨床試験

かくして、非ランダム化研究の効果は覆される・・・・(^^;

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-3:フォレストプロット

2020年7月31日 Posted by aihara

前回のつづきです。
Stataを利用して作成したCOVID-19ネットワークメタアナリシス(総死亡アウトカム)のフォレストプロットが以下です。

効果指標は相対リスクで、点推定値と95%信頼区間(95%予測区間)を表示しました。

 
一見してわかるように、(Tocilizumab以外は)標準治療(通常治療、プラセボ)と比較して統計的有意差がなく、各治療間における差もないです。
ちなみに、このTocilizumabの効果は非ランダム化研究(n=3)の非常に低のエビデンスです。

今後、質の高い研究が増えて、COVID-19の予後を大きく変える治療が登場することを期待しましょう。

もっとも、死亡以外の、臨床的回復や有害作用などを考慮すると、「推奨する」、「推奨しない」というものがあり得ます。
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例:
推奨する方向:インターフェロンβ1a、デキサメサゾン(中等症~重症例)
推奨しない方向:レムデシベル(中等症~重症例)

  
注:入力データの正確性は保証できませんので、各自で確認お願いします。新規エビデンスが登場し、時間的な余裕があれば、本データを更新していきます。

 

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-2:CINeMA

2020年7月30日 Posted by aihara

NMAにおける比較が非常に多いので、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

あらかじめエクセルを使って作成したcsvファイルを作成しておきます(データ様式はlongでもwideでもかまわいません)。
具体的な操作は、同サイトにあるCINeMAマニュアルを参照ください。降圧薬のサンプルファイルEliott2007もあります)

以下が、CINeMAによる評価ステップです。

■データのインポート:

 

■configuration:

Network map(前回のStata出力結果)に相当します。

 

■1.Within study bias (RoB contribution):

複数の研究の場合、寄与率を参考にしたRoBが表示されます。
研究数が25件で、その多くはhgh, moderate concerであることがわかります。
個々の比較におけるRoBは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

■2.Reporting bias:

現バージョンのCINeMAには、研究全体における出版バイアスを自動表示する機能はありません。Stataを使ったファンネルプロットが以下です。(ここでは、All unsuspectedを選択)



 

■3.Indirectness:

25件中、high~moderate concernのものが17件あります。
個々の比較におけるindirectnessは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■4.Imprecision:

imprecisionの評価においては、臨床的に意味のある効果サイズを指定することができます(ここでは、死亡のオッズ比 0.8を設定)。

個々の比較のNMA効果推定値が95%信頼区間と95%予測区間とともに表示されます。不精確さに関しても、Major concern, Some concern, No concernの3段階で個別に評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■5.Heterogenity:

研究間の異質性(非一貫性)を、RoB、Indirectness, Imprecisionと同じように、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できます。

 

■6.Incoherence:

直接比較と間接比較に関する非整合性評価です。比較に関して、直接エビデンスのみのものや、間接エビデンス、あるいはNMAエビデンスが表示されます。global incosistencyも表示されます。

 

■Confidence rating (GRADE)

各比較に関するGRADEによるエビデンスの確実性の等級を4段階(High, Moderate, Low, Very low)のいずれかで評価します(自動表示ではなく、自身で評価)。

 

■League table:

最初のタブの「Configuration」の最下段には、”Downloag League table”ボタンがあり、クリックすると、エクセル(csv形式で)ダウンロードされます。
また、各評価ステップの結果も、エキスポート(csv形式)できますが、単体では白黒なので判定しにくいです。

 
以上、interval plot, ranking, cluster ranking plot,などの機能はまだできていないようです。
次回、Stataを使ってinterval plotを作成してみます。
それにしても、Very low certaintyのエビデンスが多いです。

今回使用したデータは、こちら→CiNEMA _all-cause mortality_0729

 

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-1:Living Network Meta-Analysis

2020年7月29日 Posted by aihara

COVID-19治療についてはさまざまな薬物がPrePrint Journalなどで次々と報告されています。それらの多くのエビデンスは、バイアスのリスクや非直接性、あるいは不精確なものですが、最新のエビデンス発表とともに、迅速に、Living SRあるいはLiving recommendationsにおいて組み入れられています。

例:
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●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19(“MAGICapp”)
●Living evidence Repository for COVID-19(“Epistamonikos”
●Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19(“IDSA”)
●Living mapping and living systematic review of Covid-19 studies(“covid-nma.com”)
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でもって、質の高いエビデンスがない現時点で、結局のところ、なにが効果的なのか(死亡減少や臨床的回復、WHOのCOS改善、有害作用など)という疑問が出てきます。

そこで、上記のLiving SR/guidelinesにおいて取り上げられているエビデンスを使って、ネットワークメタアナリシス(NMA)で効果を比較し、NMAエビデンスの確実性をGRADE評価してみたいと思います。NMAエビデンスの確実性は、Salantiらの手法に従い、Stata16および、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

Salantiらの手法は、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版に解説し、オンライン資料もあります。

■目的:COVID-19患者における治療(対 総死亡)を比較する(Living NMA @7/29)

P:COVID-19患者(主に中等症~重症)
I:以下の17種類の治療
C: Network comparison
O:All-cause mortallity (7-28d)

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■Network mapが以下です(Stata 16)


 

次は、各比較に関して、NMA効果推定値とともに、NMAエビデンスのバイアスのリスク(RoB)、非直接性、不精確さ、非一貫性、非整合性などを評価してみます。
現状のCINeMAではフォレストプロットやファンネルプロットを表示できないのでStataを併用します。

注:
1.Living NMAなので、現在の効果推定値やエビデンスの確実性は今後変更される確率が高いです。
2.この解析における限界は、ベースラインリスクや死亡アウトカムの評価時期が不均一であること、標準治療が全く同一ではないことなどがあります。

 

COVID-19に対するデキザメサゾン:軽症例には推奨せず

2020年7月27日 Posted by aihara

入手エビデンス(Horby P, 2020 MedRiv)におけるデキサメサゾンの効果は感染症の重症度によって異なっており、注意が必要です。

Horby P, Lim WS, Emberson J et al : Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19: preliminary report. medRxiv 2020; 2020.06.22.20137273- Journal Website
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P:COVID-19入院患者
I:デキサメサゾン 6mg/日(静注または経口)、10日間
C:デキサメサゾンなし
O:総死亡(28d)
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論文に記載されているアウトカム(all-cause mortality, w8d)に関して、重症度別にバイアスのリスク、サブグループ効果、エビデンスの確実性を含めて評価すると以下です。


■サブグループにおける、総死亡に関するデキサメサゾンの効果

全体としては、異質性が81%


■エビデンスのバイアスのリスク(Cochrane RoB2.0)

酸素療法を必要とする患者に関しては、Low RoB


■推奨の強さ(SoR)とエビデンスの確実性(CoE):GRADE

●酸素療法を受けている重症例:デキサメサゾンを推奨(SoR=weak、CoE=Moderate:GRADE 2B)

●酸素療法を必要とする低酸素血症がない軽症例:デキサメサゾンを推奨しない(SoR=Weak、CoE=Low: GRADE 2C)

注:(2つのグループをまとめると)重症例における効果の大きさは、44~120/1000人の死亡減少です(95%CI: 17~174/1000)。




 

MAGICapp: COVID-19

2020年7月11日 Posted by aihara

EBMの原則に従って、エビデンスの確実性のGRADE評価と、価値観と意向を考慮したevidence to decisionフレームワークを利用して推奨を作成しているのが、MAGICappです。

 

Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19では、MAGICappを使用して、COVID-19に関する49件の推奨事項、39件のCQが発表されています。(7/9時点)

 

MAGIC Evidence Ecosystem Foundationでは、
抗ウイルス薬に関する推奨は、Weak recommendation againstです。
ステロイドは、ARDSを伴う場合は、weak recommendationで、ARDSを伴わない場合はWeak recommendation againstです。



 

危機的状況におけるエビデンスに基づく医療

2020年7月11日 Posted by aihara

Evidence-based medicine in times of crisis
GRADE/EBM working groupの、Benjamin DjulbegovicとGordon GuyattがCOVID-19に対するEBM、GRADE適用の重要性について発表しています。
(Journal of Clinical Epidemiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.07.002.)

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一般に、有効性に関する質の高いエビデンスに基づいて介入を実行すると正味の利益が得られるが、非常に低い質の介入を採用すると正味の害のリスクが高くなる。したがって、一般に、非常に質の低いエビデンスしか存在しない場合は介入を実施しないことを指示する。

EBMとGRADEの原則を適用しないと、2つの誤りが発生する。(1)エビデンスの確実性に関する誤った推論、(2)不確実な望ましい帰結と望ましくない帰結のバランスをとる際の価値観と意向の不適切な適用である。何百万人もの人々に影響を与える健康危機の状況においては、EBMとGRADEを適切に適用することはかつてないほど重要である。
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アビガン効果を検証するためには

2020年7月8日 Posted by aihara

アビガンがCOVID-19に効果があり、なおかつ安全性を証明したいならば、症例数が確保できる海外連携国と交渉する必要があります。

つまり、「効果が不明瞭な薬物との併用」ではない効果比較のための研究デザインが必要です。

(重症COVID-19が減少している現状の)国内では、このような比較研究はほぼ無理と思われるので、必然的に海外との共同研究を実施することが迅速なbenefits/harm判定につながります。
(会社[富士フィルム、富山科学]は相当な資金を提供することになりますが、現状の曖昧な手法を選択した順延戦略?は何か他の意図があるとしか思えない)

■アビガンの添付文書:
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[抗インフルエンザウイルス剤」

”本剤の使用に際しては、国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め、最新の情報を随時参照し、適切な患者に対して使用すること。
新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する本剤の投与経験はない。”

[臨床成績]
●外国人データ:インフルエンザウイルス感染症(A/B)に対するプラセボ対照試験(n=82)で、有意差がなかった。

●国際共同第III相試験(成人):(n=664、日本人=467)では、対オセルタミビル試験で、主要症状罹患期間にlog rank検定で有効性は示されなかった。

●海外第II相試験(成人、対プラセボ):本剤(n=121)ではプラセボ群(n=124)で、主要症状罹患期間に差がなかった。

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つまり、アビガンに関しては、前回紹介した「low CoE」のレベルから1カ月半経過しても、いまだにupdateされない状況が続いています。

 

covid-19の血清学的検査の診断精度に関するメタアナリシス

2020年7月3日 Posted by aihara

Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis
BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2516 (Published 01 July 2020)

(カナダ、ブラジル、米国ボストンの共同研究)

目的:コロナウイルス疾患-2019(covid-19)の血清学的検査の診断精度を決定する。

デザイン:系統的レビューとメタアナリシス

データソース:2020年1月1日から4月30日までのMedline、bioRxiv、medRxiv。5016件の文献が同定され、40件の研究が組み入れられた。バイアスのリスクをQUADAS2で評価し、統合感度と特異度を主要アウトカムとした。

適格基準とデータ分析
適格研究では、ウイルス培養または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応の参照標準と比較したcovid-19血清学的検査の感度または特異性、あるいはその両方が測定された。参加者またはサンプルが5人未満の研究は除外された。バイアスのリスクは、quality assessment of diagnostic accuracy studies 2(QUADAS-2)の質評価を使用して評価された。統合された感度と特異度は、二変量ランダム効果モデルのメタアナリシスを使用して推定された。

アウトカム指標
主要アウトカムは、血清学的試験(酵素免疫測定法(ELISA)、側方流動免疫測定法(LFIA)、または化学発光免疫測定法(CLIA)と免疫グロブリンクラス(IgG、IgM、またはその両方)の方法で層別化された全体的な感度と特異度であった。副次アウトカムは、研究によって定義されたサブグループ内の階層固有の感度と特異性であった。

結果:
5016件の文献が識別され、40件の研究が組み入れられた。
患者選択におけるバイアスのリスクは98%がHigh
バイアスのリスク評価が49件で実施された(評価された各集団と方法に1つ)。患者選択に関するバイアスのリスクは98%が「高」(パフォーマンス、解釈に関しては73%がHighまたはUnclear)。外来患者が含まれた研究はわずか10%(4/40)であった。ポイントオブケア検査を評価した研究は2つだけであった。
検査の各方法について、統合された感度と特異性は、測定された免疫グロブリンクラスと関連していなかった。IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIAの66.0%(49.3%~79.3%)、CLIAの97.8%(46.2%~100%)であった。

すべての分析において、統合された感度は、潜在的なポイントオブケア法であるLFIAの方が低かった。統合された特異度は96.6%から99.7%の範囲であった。特異度の推定に使用されたサンプルのうち、83%(10465/12547)は、流行前に検査された集団からのものであるか、covid-19の疑いなしであった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。
IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIA 66.0%(49.3%~79.3%)、CLIA 97.8%(46.2%~100%)であった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。

結論:
covid-19の血清学的検査の診断精度を評価するより質の高い臨床研究が緊急に必要である。現在、入手可能なエビデンスからは、既存のポイントオブケア血清検査の継続的な使用は支持されない。

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診断検査精度研究に対するエビデンスの質評価としてのGRADE評価は記載がありませんが、Lowまたはvery lowか。

■ELISA IgGの感度と特異度の例