Archive for: 󈥪月 2020’

COVID-19(重症度別)の薬物治療:予測区間を使って・・

2020年10月30日 Posted by aihara

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値(Net Effect Estimate)の考え方を説明しました。

http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165

(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.)

では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果(Net effect)をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。

●COVID-19重症度:軽症、中等症、重症の3段階(J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations)

●介入(採用薬物治療A):Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone(対軽症例は除外)、Tocilizumab、
*(除外治療):Dexamethasone(対軽症例)、Hydroxychloroquine

●比較対照:標準治療またはプラセボ

●アウトカム:全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate
*アウトカムデータは、J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations第2版より。
*アウトカム指標はリスク差[RD]で、プラスが有益効果

 

■結果

************************


 

1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。

2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。

3.一方、中等症例においては、3種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間(CI)からは不精確さはないものの、95%予測区間(PrI)は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる(I2値も60%)。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン(-2)となる。

4.重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model(parametric bootstrap)で調べるとPrIはー0.64~0.94であり、等級ダウン(-2)となる。

5.全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05~0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI(0~0.17)から異質性もなく、等級ダウンなし。
(以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03~0.24)

*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702

 

■結論

COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。

 

■parametric bootstrap approach

 

COVID核酸増幅検査(NAAT)の感度

2020年10月29日 Posted by aihara

SARS-CoV-2の核酸増幅検査(NAAT、RT-PCRなど)について、UpToDateで記載されている特徴が以下です。

●NAAT陽性結果の場合:一般的にCOVID-19の診断が確認されます。追加の診断テストは必要ありません。
(入院患者に対する他の検査などは、ここでは割愛)

●NAAT陰性結果の場合:多くの人にとって、NAATの陰性結果は1つで、COVID-19の診断を除外するのに十分です。ただし、上気道検体からの偽陰性NAAT検査(RT-PCRなど)は十分に文書化されています。
最初の検査が陰性であるが、COVID-19の疑いが残っており(たとえば、明らかな代替原因のない示唆的な症状)、感染の存在を確認することが管理または感染管理にとって重要である場合は、検査を繰り返すことをお勧めします。繰り返しテストするための最適なタイミングは不明です。通常、最初のテストの24〜48時間後に実行されます。

●NAATの精度(Accuracy):SARS-CoV-2NAATの精度や的中度は体系的に評価されていません。
偽陽性の結果はまれです。報告された偽陰性率は5〜40%の範囲でしたが、比較のための完全な参照基準がないこともあり、これらの推定値は限られています(*)。
一例として、発熱または急性呼吸器症状で中国に入院し、最終的にSARS-CoV-2 RT-PCR検査(主に喉の綿棒)が陽性であった51人の患者の研究では、15人の患者(29%)が初期検査は陰性であり、連続検査によってのみ診断されています。
試験の感度は、得られた検体の種類と質、試験時の病気の期間、および特定のアッセイに依存する可能性があります。

*:JAMA総説(Wiersinga_2020)では、偽陰性率は20~67%

●NAATと抗体検査と抗原定性検査との比較が以下です(UpToDate Oct 16/2020)。

************************
PCR検査結果を過信してはいけない。

 

COVID抗原迅速定性検査は発症5日以内が原則

2020年10月28日 Posted by admin

COVID抗原検査は迅速検査として、定性あるいは定量検査があります。
一般の医療機関の多くは定性抗原検査を実施していますが、国内ではいくつかの検査キットが承認されています。

国内の抗原迅速定性検査とPCR検査との一致率を比較すると(発症から2~9日までの検体を使用)以下のようなものです。検体:鼻咽頭ぬぐい液

抗原検査 陽性一致率(*) 陰性一致率
A社抗原検査 87.1% 100%
B社抗原検査 83.3% 100%
C社抗原検査 76.2% 100%

 *陽性一致率(PCR検査と比較した場合の感度)は各社ほぼ似たようなもので、陰性一致率も100%です。

 

■では、抗原検査を発症日から時系列的にその陽性一致率(感度)を比較するとどうでしょうか?

ある会社の抗原検査キットについて、発症日からの経時的な陽性一致率を調査した結果が以下です。
(国内A社未発表データ、personal communication)。



 
つまり、5日以内は100%の陽性一致率(感度)ですが、6日以降からは80%(minimum sensitivity)に減少後しその後漸減、8~9日以降では3人に一人が偽陰性となります。

ちなみに、厚労省の抗原迅速定性検査指針は、症状発症から2~9日以内の検査推奨です。
https://www.mhlw.go.jp/content/000640554.pdf
厚労省の「2~9日間」という根拠は、いずれも1~3個の施設による非常に少ないサンプルサイズのエビデンスでした。
また、第1日目が推奨範囲から除外されている理由は検査実施がないためのようです。
ウイルス量が>1600~>400/検体の推移とか、検査日を9~10日以内など、全てがpost hoc解析です。つまり事前設定の仮説による検定でもなければ、さらにはサンプルサイズの設定もないものです。・・・ これは質の高いエビデンスとは言えません(GRADE原則)。

 

■UpToDate以下のように記載されています

(updated Oct 16, 2020)

WHOは、NAAT(Nucleic acid amplification testing)が利用できない状況、またはNAATのTAT(turnaround time/報告までの時間)が長すぎて臨床的に有用でない状況では、最小感度と特異度がそれぞれ80%以上と97%以上の抗原検査をSARS-CoV-2診断に使用できると述べている。このような場合、症状の最初の5〜7日以内に検査を実施する必要がある。

 
以上から結論として、・・・・
**********************************************

”コロナ抗原迅速定性検査”(鼻咽頭ぬぐい液)は、5日以内を原則すべきと考えます。

 

 

弘前コロナ:訂正

2020年10月28日 Posted by aihara

訂正:
弘前保健所管轄の対象人口が計算していたものよりも実際には広く、分母としては30万人台でした。実際の感染発生者は弘前市が多いのですが、対象地区10万人/Wあたりの割合とすると以下のように変わります。(申し訳ございません)

 

弘前COVID-19:接待を伴う飲食店クラスターの最近1週間

2020年10月25日 Posted by admin

青森県弘前市で接待を伴う飲食店クラスターにて、有症状者が発生したのが10/1です。
その後の大クラスターにつながり、10/10~11頃に営業休止になったものの、利用客からの二次感染急増(KAK病院における発生も含め)、さらには三次感染が発生している現状です。

では、営業休止から2週間たつ現状では、感染状況はどうでしょうか? 最近1週間が以下です。

この図は、COVID-19感染拡大の初期の感染者id38~83は表示せず、最近の1週間のPCR陽性例を示しています。
注:シャモンクラスター全体はこちら。コロナ感染-弘前_シャモンクラスター.pdf

 

感染者の特徴、および対応方針が以下です。
***********************
●当初のシャモンスタッフからの感染例(利用客)は減少しています。

●利用客と接触・同居している感染例(灰色セルで、左横に接触者である緑の#)が増えています。

●ところが、シャモンが休業した時点(縦の青点線)から約2週間経過しているにもかかわらず利用客からの有症状者が出現しています。

これらの例は、他の利用客からの二次感染の可能性もありますが、各自が行動自粛していたとするとすれば10~14日程度では不十分な可能性があることを示唆しています。あるいは検査偽陰性例の他の利用者と行動を一緒にしていた可能性も否定できません。

●従って、長期にわたり毎日の健康チェック(体温や呼吸器症状、嗅覚・味覚異常などの有無)が必須です。

●いずれにしても、シャモンを利用しながら検査を受けていない方々は、感染拡大防止という視点から、早急にPCR検査を受けてほしいです。このような方々の多くは、おそらく2週間完全待機ということはほぼ通常の生活を送っている可能性がありますが、「自身の行動が感染を拡大している可能性がある」と認識すべきと思います。

●また、現時点では”感染陰性の確認”を”コロナ抗原迅速検査”で実施することは不適切と考えられます。
(特異度の高い抗原検査で陽性ならば、コロナ感染症です)

***************************
弘前市では夜の飲食店の時短や一部自粛となっていますが、適切な感染拡大防止策を講じておられる「接待を伴わない飲食店」は、大変な被害でしょう。

 

弘前COVID-19(10月24日):PCRや抗原検査を過信してはならない

2020年10月24日 Posted by admin

弘前市で拡大しているCOVID-19感染者の年齢分布です(非公開の未成年者は含まれていません)。
男性は40~60代、女性は40~50代が多いことが分かります。

感染者のルートを見ると、いまだに飲食店(シャモン)「客」(有症状)が出現している。
これは、検査許容範囲をこえる検体数があり、処理能力がダウンしているせいもあるのだろう。検査処理数のアップが必須で、さらには各医療機関における検査を実施することも必要であることを示唆している。
さらには、医療機関における発症例、さらには「シャモン」関連の発症例をみると、「接触者2週間待期」というのが甘い可能性がある。(医療施設において検査必要と判断された者が一度はPCR陰性で、(おそらく職務継続したのか)症状が出たために再度実施したPCR検査で陽性と)。

ましてや、PCR陰性なので職場早期復帰などとは論外でしょう。この辺は検査の感度から当たり前なんですが・・・・”抗原陰性”なので仕事継続などもお話にならない。

●10月24日夜での最終発表による分析が以下です。

************
コロナPCR検査や抗原検査結果を過信してはならない。
PCRの偽陰性率(感染しているのに検査陰性)は20-67%! スワブ鼻腔感度63%、咽頭32%、・・・・

ref: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768391

 

複数のアウトカムにわたるNet Effect Estimateの不精確さのGRADE評価

2020年10月24日 Posted by admin

COVID-19感染症に対する薬物治療としては、日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編 COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsが公開されています(私もタスクフォースとして参加しています)。2020/10/24時点:version 2

さて、診療ガイドラインにおける原則は、(システマティックレビューとは対照的に)絶対効果を使って、複数のアウトカムにわたる効果推定値の不精確さを評価する必要があります。相対効果(オッズ比、リスク比など)を使った指標では推奨の判断は不可能であり、なぜならば、相対効果はベースラインリスクによって大きく効果の大きさが変化するわけです。

では、複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値(net effect estimate)に関する不精確さ(imprecision)をGRADE評価する手法を、COVID-19の具体例を使って説明したいと思います。

例:重症COVID-19に対するトシリズマブ治療

上記のガイドライン(CQ5)では、総死亡アウトカムにおけるリスク差は20 more(-94~216 more)、臨床回復では -32(104~-204)、重篤有害作用では -35(-115~69)でした(マイナスが有益効果)。

これまでも本ブログで紹介しているEBISCO Health DynaMed Plusで、アウトカムごとにこれらのデータを入力して得られた結果が以下です。


A:各アウトカムの価値観を同等する場合:(効用値*=1)

*Importance Multiplierを1として計算すると、Net Effect Estimateは、-47/1000 (95%CI:-296~202)で、点推定値は有益ですが、95%信頼区間は非常に幅広く、推奨の閾値(有益、有害)をまたいでいるようです。
Alper論文の基準では、net benefitのimprecisionに関して、”Possible net benefit (Low certainty[-2])”となります。

3個のアウトカムにわたるエビデンス総体のnet benefitのフォレストプロットも同時に表示可能です。


B:死亡アウトカムの価値観をほかのアウトカムの2倍とすると(死亡に関して効用値*=2)

*Importance Multiplier=2(死亡)の場合、Net Effect Estimateは、-27/1000 (95%CI:-393~339)で、点推定値はより小さくなり、95%信頼区間もさら幅広くなっています。この場合も”Possible net benefit”です。

**********************************
このように、診療ガイドラインにおける「推奨の強さと方向」を決定するためには、各アウトカムに関する絶対効果を利用する必要があり、重大なアウトカム全般にわたる利益と害のバランスとしてのNet Effect Estimateの評価が必要となります。さらにはアウトカムの重みを考慮した感度分析を実施する場合もあります。

注:この純利益に関する評価は、Net Effect Estimateの”不精確さ”に関するもので、最終的には他のGRADEドメインを参考にしてエビデンスの確実性を等級付けします。

 
問題は、推奨のための利益および害の”閾値”をどのように設定するかということです。
CPGにおける決断閾値(2017/1/26の記事)参照

トシリズマブ例では・・・

J-SSCG2020:特別編COVID-19薬物療法タスクフォース・パネルは、EtDテーブルにおいて「我々は、死亡アウトカムにおく相対的な価値観を、他のアウトカムとの相対的な効用として、1~5倍の幅で感度分析した」と明記しています。

すなわち、上記のシナリオ(A)の場合、以下のように、95%信頼区間が利益と害の推奨閾値を大きく跨いでいることから、点推定値の方向とは関係なく、「推奨なし(no recommendation)」と判定したわけです。
ちなみに、感度分析において、死亡アウトカムの効用値を3~4倍にすると点推定値が逆方向(プラス)になり、つまり「Net harm」の領域に入ってきます。

この図では、利益と害に関して、閾値(灰色の領域)をRD=25/1000として示していますが、単にNet Effect Estimateの理解のための参考として提示しただけです(COVID-19薬物療法ガイドラインパネルのコンセンサスではありません)

 

青森県弘前市のコロナ感染の現状:二次感染者が漸増

2020年10月23日 Posted by admin

青森県弘前市のコロナ感染はピークをすぎたように思いますが、二次~三次感染が増えてきています。
また、接待を伴う飲食店に関連したPCR陽性者がいまだに出現し、しかも有症状です(後述のpdf)。



 

10/1の発端者からの経時的な感染症発生。




 
****************
上記pdfをみてわかるように、当初はシャモン関係の感染者が多かったものの、当然ながら最近は二次感染者が多くなっています(しかも無症状の割合が多い傾向)。しかし、いまだに、シャモン関連の感染者(しかも症状あり)が出現しており、利用客のおよそ80人がいまだ不明です。

また、弘前コロナ感染の中で、行動把握ができていない2ケース(#98, 115)にさらに1例(#153)が加わりました。
さらには、KAK医療機関においていまだに有症状感染者が報告されています。

まあ、この田舎の流行トレンドが、東京などの都会では、近距離で同時多発しているのでしょう。
(最後に、本内容は個人的に収集したデータに基づいたものですので、正確な情報は保健所や県の担当者に問い合わせ願います)

 

青森県弘前市のコロナ感染の現状:ステージ3~4!

2020年10月21日 Posted by admin

青森県弘前市(地元です)においてコロナウイルス感染患者が急増している実態が以下です。

—————————————————————
●10月1日に発端者と思われる有症状者(接待を伴う高級飲食店スタッフ)が出現し、その後に、飲食店利用者からのコロナ感染者が発症し診断されたのが10月12日です。
●その後感染者が急増し、13人(10/15)、24人(10/16)、14人(10/17)と2桁台の数が続いています(青い棒グラフ)。
●しかも、感染者のほとんどは、直接的あるいは間接的な飲食店関連の感染です(オレンジ色の棒グラフ)

●1週間単位の感染者数として傾向をみると、10/15頃から急増し、直近の1週間では、83人/週です(黒色の線)。
●そして、人口10万人/週単位に換算すると、10/16には24.3人、10/17には32.5人です(赤色の点線)。
つまり、それぞれ「ステージ3(15人/10万人/週)以上」、「ステージ4(25人/10万人/週)以上」の基準を超えています(横の灰色点線)。

■4つのステージと6指標とは

————————————————————–


 
********************
4つのステージと6つの指標からは、現状は、ステージ3の後半からステージ4と判断されます。
つまり、爆発的な感染拡大を視野に入れて、厳格な感染拡大予防策が必須です。

感染の恐れがある期間に(9/28~10/10)、接待を伴う高級飲食店を利用した客の約180人のうち、検査済みは69人だけで、100人超が特定に至っていない。

なお、感染増加地区に関しては、自主的行動規制はもちろん、(都道府県レベルではなく)市レベルの「感染者/10万人/週」の公開が「Go To」による影響を抑えることができると思います。

 

レムデシビルの推奨とその根拠:NIH

2020年10月19日 Posted by aihara

COVID-19の治療に関して、NIHガイドラインによれば,
「薬剤が不足している場合,レムデシビルは補助的酸素治療を必要とする入院患者,ただし高流量酸素,非侵襲的換気,人工呼吸,ECMOは必要としない場合に優先的に用いる.」
(Sanford)

 

NIHガイドラインにおける推奨の強さとエビデンスの質が以下です。
 NIHの分類は、GRADEとはだいぶ異なっていますね。

 


********
COVID-19に関しては、さまざまな診療ガイドラインが公開されていますが、判断の根拠となっている、「推奨の強さとエビデンスの質」がどのような評価基準によるものかに注意が必要です。