Cochrane Franceによるliving SRサイトです
https://covid-nma.com/living_data/

メンバー（著者の一人にAnna Chaimani）をみて明らかなように、当然ながら、network evidence（CINeMA）も提示しています。
incoherenceやintransitivityも評価したうえでのエビデンスです。

 
しかし、ただでさえ、「非常に低い質のエビデンス」の介入について「indirect comparison」の意味はあるのだろうか・・・

やはりMAGICグループとは、アウトカムの重要性のレベルも異なり、同じエビデンスにもかかわらず、データ抽出内容は異なっています。

Salanti/ChaimaniグループとGRADEグループが強調して、統一指針を出してほしいと思います。

このサイトの提示エビデンスの利点は、GRADEを使ってSoF/エビデンスプロファイルを提示し、絶対効果を知ることができることですが、
当然ながら、推奨の強さや方向にについてはなんら情報を提供していません。

COVID-19に関する非常に優れたサイトです。
http://metaevidence.org/COVID19.aspx

“Live meta-analysis and evidence synthesis of potential therapies for COVID19″と記載されており、living meta-analysisです。

■作成グループ：
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University Hospital of Lyon (Pharmacology and Toxicology Department, Clinical Reseach Department and the Public Health Center)、University of Lyon

■方法の特徴：
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●バイアスのリスク（RoB）の評価：Cochrane RoB2.0（RCT）、ROBIS-I（観察研究）
●採用エビデンスのRoBにより、３つのシナリオを提示している
●研究デザイン、RoBのレベル、比較対照の種類、薬物クラスを使って、感度分析を実施している
●エビデンスの確実性はGRADEシステムを使用（＋、type 1 error risk control）
●エンドポイントは、meta COS (core outcome set）で、重要性をGRADEにより3段階に分類している
●多重比較にも対応している
●治療効果をフォレストプロットだけではなく、Bayesian事後分布も図示している

■例：フォレストプロット
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■例：Bayesian事後分布
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相対効果のみで絶対効果がないです。当然ながら、推奨の強さの提示もないです。

アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか：（２）エビデンスの確実性は「low」の記事に関して、友人の湯浅先生（豊橋医療センター歯科口腔外科）からコメントをいただいたので、判断プロセスに関して、GRADEを使おうとしている他の方々にも参考になると思いますので、紹介します。

◆ブログ記事：http://aihara.la.coocan.jp/?p=10371

コロナ感染症の発端となった中国から管理治療経験の論文です。

Peng F, et al. Management and Treatment of COVID-19: The Chinese Experience. Can J Cardiol. 2020 Apr 17 doi: 10.1016/j.cjca.2020.04.010

留意すべきは、その「重症度分類」で、中国発論文の多くはこの基準に従っていると考えます。

なので、安易に、「軽症COVIDとか～～、重症」という用語で、他の発表論文内容を比較することには注意する必要があります。

ちなみに、以前、アビガンについて「弱い推奨」と紹介した記事におけるエビデンスに関する「PICO」の「p」は、軽症例ではなく、中等症です。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=10394

従って、国内におけるCOVID-19関連ガイドラインを作成する際には、（統合エビデンスの確実性を等級づけする場合でも）、本疾患の重症度分類がきわめて重要です。

注：この分類をスタンダードにすべしという意味ではないです。

 

https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/1533

児玉 龍彦（東京大学先端科学技術研究センター がん・代謝プロジェクトリーダー）
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●３大学病院（東大病院、慶應大学病院、阪大病院）および３研究所（東大先端研、東大アイソトープセンター、東京都総合医学研究所）にて稼働が開始し、診断や重症度判定に対する有用度の評価が始まった。

目的：
●第一の目的は、抗体検査が新型コロナウィルスの診断と重症度判定における有用性を明らかにすることである。現在、診断にはPCRによって新型コロナウィルスRNAのコピー数を測定する方法が標準となっている。この方法には２−４割の偽陰性の存在が知られている。PCR検査とIgG診断を併用することにより、より正確な診断法を確立できると期待される。

●第二の目的は、新型コロナウィルスの感染拡大状況を疫学的に調査する。

方法：
●化学発光による自動測定の単一機種(YHLO社iFLASH3000,IgGキット）
●輸血などで自己抗体陽性者はIgM偽陽性の場合がある
●SARSと交差反応あるが、風邪コロナ4種とは交差反応なし。

途中結果：
我が国でのIgGの測定は非常に安定した結果が得られている。
●予備検討で、19例のPCR陽性患者中、IgGが標準サンプルでキャリブレーションされたカットオフ値でみると、19例中16例で陽性、PCR陰性例で19例中０例という良好な結果だった。しかし抗体値は、経過中に変化するため、注意して陽性率を評価する必要がある。

●予備調査では、発症推定後、9日目から9割以上のIgG陽性が観察された。しかし測定日がこれ以前であるとIgGが陰性となる可能性がある。
一方、PCR陽性者であっても、IgMは、感染後早期では高値にならない例が多い（4−5割）ことが明らかになりつつある。

●今回測定する抗体の中和活性については不明である。
したがって、メディアで報道されているように抗体陽性者が「免疫パスポート」を獲得するかは、これからの研究に待たなければならない。

付記：抗体検査の現状とPCR検査との関係
●本研究でIgG陽性が判明しPCR検査がなされていない場合には、PCR検査を推奨する。
●IgG高値が再感染防止の指標であるとする仮説が提唱されているが、本方式を用いた予備検討で、IgG抗体価が高くても重症化する症例の存在することが報告されている。
●本研究は、抗体の定量的測定の科学的検討を目指すものであることを改めて明記する。

各地の医師会へのお願い：
東京以外の地方の方に、どのように抗体検査の研究の参加いただけるか、各地の医師会とご相談させていただくことを希望しております。ご希望の医師会は本研究連絡窓口にご連絡をお願いいたします。

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Zhou P, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature volume 579, pages270–273(2020)

 
アビガンの添付文書にはさまざまな有害事象が記載されています。効能効果が以下です。
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●再興型インフルエンザウイルス感染症
●新型インフルエンザウイルス感染症
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アビガンの「害」に関して、観察研究を含めて検索した結果が以下です。

■検索式（PubMed）
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((Favipiravir[tiab]) AND (harm*[tiab] OR safe*[tiab] OR side effect[tiab] OR adverse*[tiab] OR toxicity[tiab])) AND (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR meta-analysis[pt] OR meta-analysis[tiab] OR systematic review[ti] OR cochrane database syst rev[ta] OR practice guideline[pt] OR clinical trial[pt] OR observational study[pt] OR Comparative Study[tiab] OR evaluation study[tiab]))

■検索結果：ヒット数 2 (ref3は#1より）
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1. Lee JS, et al. Anti-Ebola Therapy for Patients With Ebola Virus Disease: A Systematic Review. BMC Infect Dis . 2019 May 2;19(1):376. doi: 10.1186/s12879-019-3980-9.

2. SissoKo D, et al. Experimental Treatment With Favipiravir for Ebola Virus Disease (The JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea. PLoS Med. 2016 Mar 1;13(3):e1001967.

3. Bai CQ, et al. Clinical and Virological characteristics of Ebola virus disease patients treated with Favipiravir (T-705)-Sierra Leone, 2014. Clin Infect Dis. 2016;63(10):1288–94.

■方法および解析結果：
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エボラウイルス感染におけるファビピラビル使用における有害事象を調査。
エビデンスのバイアスのリスクは、ROBINS-Iを使って評価。

薬物使用量は、COVID-19のランダム化比較試験よりもはるかに多い量です。

#ref-2：Favipiravir (oral) 6000 mg on day 0, then 2400 mg daily on days 1 to 9 (111)
#ref-3：Favipiravir T-705 (oral) 800 mg twice on day 0 and two doses of 600 mg on subsequent days, ranging from 3 to 11 days, until discharge, transfer, or death (n = 39)

■有害事象：
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●アビガンの観察研究（2件）において、1件の研究（ref#3）では有害事象の「報告なし」で、他の1件の研究（ref#2）ではアビガンによる重症有害事象はなかった。

●これらのエビデンスのRoB（ROBINS-I）は”serious”です。

●RevManでは、（RoBを提示するため）、２つの研究で有害事象＝０として入力しました。
いずれにしても、

●ROBINS-Iを使ったGRADE評価では、このエビデンスはRoBに関して、”2段階グレードダウン”です。

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●以上から、COVID-19で使用されているアビガンの量や期間からは、有害事象は少ないと思います。
●なお、１～２か月以内には、富士フィルムの第3相治験の結果がわかるようです。
●また、海外からメタアナリシスも発表されるようです。

 
EBMにおける”Do no net harm”という基本からすると、単一RCTで報告された有害作用（高尿酸血症）だけで、利益/害バランスに基づく推奨を作成できるのかという反論があるはずです。

・・・確かに不十分なエビデンスです（今後複数の研究エビデンスが利用可能となるかもしれませんが、現状ではたった1件のRCTです）。

実際、多くのアビガン治療介入に反対する方々の根拠の一つには、催奇形性を挙げています。

では、妊婦は適応外としても、男性がアビガンを服用した場合の催奇形性に関する有害作用はどうなのでしょうか？

精子に対する影響に関して、下記の要約が発表されています。

●http://www.doyaku.or.jp/guidance/data/H22-4.pdf
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精子形成期間が74日であるため、薬物が精子に影響を与えるとすれば受精前約3か月以内に投与された薬ということになります。
従って、受精１～２日前に服用した薬の影響は考慮しなくてもよいだろう。

避妊期間はおおむね薬物投与後３～６カ月とされているものが多い。
～～～
結論として、
「臨床データや催奇形性に関する報告はほとんどない。影響が考えられる薬物を服用する場合には一定期間避妊することをお勧めする」
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それでも、以下のような主張もあります。
●https://toyokeizai.net/articles/-/351350?page=4
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アビガンの臨床試験では、催奇形性のリスクが強く懸念されることから、文書による詳細な説明が行われ、投与終了後90日間の避妊が指示されていた。しかし、実際には、参加した762人中7人が90日以内に妊娠。
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注：
個人的にはアビガン推奨派でも反対派でもないですが、GRADE Evidence-to-Decisionフレームワークに基づくと、「条件付き推奨」となるということです。

この判定に対して、Expert opinionとして「催奇形性が問題」と主張する場合には、説得力のある御自身のエビデンスを提示する必要があります。

「有効性が確実で副作用が無い」治療など、ほぼ無いです。

我々は、”不確実なエビデンス”を使って、その不確実性のレベルを評価しつつ、利益と害に関する効果の大きさのバランスを、アウトカムの価値観、介入のコストやリソース、公平性、実行可能性、許容可能性、を考慮しつつ「推奨の方向と強さ」を決定する必要があるわけです。・・・　これが、GRADE/DECIDE/Cochrane/UpToDate～～の基本コンセプトです。

つまり、
COVID-19においては、感染の早期に病態を進展させないことが重要でしょうし、そのための一つの選択肢として、「RNA 依存性RNA ポリメラーゼ阻害剤」を早期に、しかも肺炎の軽症～中等症ステージで、1週間治療する、ということは、少なくとも（催奇形性云々とは無縁の）”重症化するとやっかいな65歳以上”の感染者には、利益>>害が明確だろうと考えます。

 
●COVID-19患者（中等症）において、アビガンの効果は、点推定値からbenefit>>harmで、推奨の方向は「do it」です。
●そして、効果の大きさ、エビデンスの不精確さ（＝「低」）から、推奨の強さは「weak/conditinal」です。

つまり、GRADE 2Cです。
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「この研究は，考えられる効果について一定の指標を提示している。
しかし，実際の効果に大きな相違（決断を左右するほどの大きな相違）がみとめられる可能性は高い。」
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（Evidence to Decision (EtD) テーブル：エビデンスの質（効果推定値の確信性）の等級付けのための定義）

「条件付き推奨」というのは、下記は対象外です。
1.18歳未満
2.COVID-19重症例
3.肝障害child-pugh(C)
4.HIV感染者
5.妊婦

また、（論文内容から）本治療はPCR陽性結果を待っての肺炎治療ということではない、ということです。

エビデンスから推奨の判定を記した、Evidence-to-Decisionテーブルが以下です。
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EtD_Favipiravir_0522 _.pdf

EtDテーブルにも記載しましたが、今後メタアナリシスが公開されるでしょうから、エビデンスの確実性や推奨が変わる可能性もあります。