Category: ‘非一貫性’

GRADE CPG作成の基本ー3.7:[SR]エビデンスの確実性-④:Inconsistency

2016年8月19日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑬]

グレードダウンの5つのドメインのうちの一つが、非一貫性(inconsistency)です(GRADE2版の4.4-4.4.2章参照)。

incosistency

非一貫性(異質性)の評価には、以下の4つの基準を使います(GRADE2版参照)。

1.点推定値が研究間で異なり,その相違がかなり大きい。
2.各信頼区間の重なりが,ほとんどまたは全くない。
3.異質性検定(根底にある効果の大きさが全ての研究で同じであるとする帰無仮説を検証する検定)において,p<0.05 で帰無仮説を棄却できる。
4.I2 値(研究間の差異による点推定値のばらつきの割合を示す)が大きい。

非一貫性(異質性)がある場合、考えられる4つの原因(集団、介入、アウトカム、研究方法)のいずれでも非一貫性が説明できないならば、1~2段階グレードダウンとすることになります。また、診療ガイドラインにおいては、非一貫性と臨床的な重要性を区別して判定する場合もあります(GRADE2版の図4.4-11参照)。

 

GRADEを使った国内診療ガイドラインにおける非一貫性(異質性)の評価例が以下です。

●ARDS診療ガイドライン2016
CQ1:成人ARDS 患者において、早期気管切開を行うべきか?
アウトカム: 人工呼吸器関連肺炎(ventilator associated pneumonia: VAP)-10day
ards_cq1-incosistency
CQ1における非一貫性に関する評価:
信頼区間は一部重なり、I2=67%、p=0.0007と大きな異質性があり、1段階グレードダウンとした。(“かなり大きな”異質性の原因が、集団、介入、アウトカム、研究のRoBのいずれでも説明できないため、グレードダウンということだろう)
CQ 12:成人ARDS 患者において、ステロイドを投与すべきか?
アウトカム:死亡
forest-cq12
CQ12における非一貫性に関する評価:
I2=44%、中等度の異質性があり、ステロイド量・使用期間でのサブ解析でも異質性は説明できない。ARDSパネルは、“深刻な非一貫性なし”(p=0.13)として、body of evidenceを提示しており、パネルの総意でそのように判定したということであろう。非一貫性の評価そのものは間違いではないが、本CQに関する評価には別の問題がある(本シリーズの後半にて解説予定)。

本解説シリーズで表示するフォレストプロットなどは、すべて公開データを使って相原が新たに作成したものです。

●トリプルXに関する仮想CQにおける一部のアウトカムに関しても、異質性が観察されました。(例1、例2)

CQ:血栓傾向の患者(thrombophilia)において、経口抗血栓薬トリプルX(XXX)を使うべきか?
例1.アウトカム: 小出血
xxx-minor bleeding
非一貫性に関する評価:
信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思えない。

 

例2.アウトカム:血栓関連疼痛
xxx-inconsistency
非一貫性に関する評価:
I2=73%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思えない。従って、通常ではlow risk of biasの3研究だけによる効果推定値を採用することになるだろうが、重大なアウトカムではないことや、診療ガイドラインにおいて採用するとしても”臨床的に重要な異質性がある”とは考えられないことから、本解説シリーズでは4件のRCTによるbody of evidenceのままで継続する。

 

inconsistency(非一貫性)とheterogeneity(異質性)

2013年3月6日 Posted by aihara

[inconsistencyとheterogeneity]
各アウトカムについての研究結果の一致性の評価が必要となる。Inconsistency(非一貫性)とは、結果の説明できない 異質性ということである。各研究にわたる治療の効果推定値がかなり異なっている(即ち、heterogeneity or variability)は、存在する真の治療効果との相違を示唆することになる。もし、異質性があって、ありそうな説明が特定できないならば、そのアウトカムについての推定効果における確信は低下することになり、エビデンスの質は、(非一貫性の大きさにより)、1~2段階、グレードを下げるべきである。もし、非一貫性のための無視できない原因を特定しようとする場合、異なったサブグループにおける別の効果の大きさを推定すべきである。
http://www.grade-jpn.com/grade/guideline/inconsistency.htmlより)

inconsistencyの判断のための4基準
1. 点推定値が研究間で異なり,その相違がかなり大きい。
2. 各信頼区間の重なりが,ほとんどまたは全くない。
3. 異質性の検定(二択の帰無仮説:全研究で差がない)で,p 値が小さい。
4. I 2 値(研究間の異質性を示す)が高い。

QかI2か、Tau2か:
異質性に関する統計的アプローチには、Cochrane Q, I2, Tau2, H2, R2, など様々なものがあります。前2者が多用されているもののそれぞれには特徴があり、たとえば、QやI2, H2,R2は研究数やサンプルサイズの影響を受けるため、Tau2を推奨するグループもいます。
コクランハンドブックでは,I 2 値の解釈を,0 〜40%(重要でない異質性),30 〜60%(中等度の異質性),50 〜90%(大きな異質性),75 〜100%(高度の異質性),の4 段階としていますが、各閾値は重なり合っていることに注意すべきです。多くの人は、単一の閾値を使って簡単に判定したがるものですが、それは適切なものではありません。

clinical heterogeneityとstatistical heterogeneityという区別をする場合もありますが、inconsistency(非一貫性)と importance(重要性)とは別問題ということにも注意が必要です。
http://www.grade-jpn.com/grade/guideline/inconsistency.html の図参照

inconsistency

また、かなりの異質性があって(例、I2 85%)、その異質性の原因を、事前に決めたa priori仮説に従ったサブ解析(■)で解決できないならば、データを統合するのは好ましないかもしれません。

■サブグループ解析の7つの基準GRADE教科書 p40より)
subgroup

サブグループ解析の7基準については、医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル(Guyatt, 相原 他, 凸版メディア, 2010年)の20.4章「いつサブグループ解析を信頼するか」に詳細な解説があります。

GRADE JCEシリーズ -(7) エビデンスの質評価: 非一貫性(inconsistency)

2013年3月5日 Posted by aihara

GRADEアプローチに関するJ Clinical Epidemiology(JCE)のGRADE series抄録を日本語翻訳して紹介します(JCEのGRADEシリーズ(全部で20数編)は、2011年より発表され、2013年2月時点で Part 13までが出版されています)。

JCE誌GRADE seriesの日本語翻訳(和訳:相原)とweb公開に関しては、Gordon Guyattと出版社(Elsevir Inc.)より許可を得ました。システマティックレビューや診療ガイドライン作成に関わる方々、あるいはEBMの上級編としての”エビデンスから推奨へ”というアプローチを学びたい方々にとって参考になると思いますのでご利用ください。

JCEシリーズの抄録翻訳pdfは、以下のサイトよりダウンロード可能です。
 GRADE JCEシリーズ

■pdf内容の一部(jce_7):
一貫性の評価基準には、点推定値の類似性、信頼区間の重なりの程度、異質性検定やI2を含む統計学的基準が含まれる。異質性を調べるには、システマティック・レビューの著者らは患者、介入、アウトカム、方法論に関わる少数の事前a priori仮説を立てて検証する必要がある。非一貫性が大きく、なおかつ説明が付かない場合、特に一部の研究が相当な利益を示唆しているのに対し、他の研究が効果なしや害を示唆している場合には(単に大きな効果対小さな効果というよりはむしろ)、非一貫性を理由に質の評価を下げるのが適切である。

診療ガイドラインのためのGRADEシステム: 相原他、凸版メディア,2010)の、p52-53
GRADEガイドラン作成の流れ:解説資料の、p30も参照ください。

jce_7

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-17: エビデンスの質:(グレードダウンの5要因) inconsistency

2012年7月27日 Posted by aihara

非一貫性あるいは不一致性(inconsistency)とは、研究によって治療効果の推定値が大きく異なる(すなわち,結果に異質性(heterogeneity)または、ばらつきが存在する)ことを指し,根本的な治療効果に真の差異が存在することを意味する。異質性があるにも関わらず研究者が妥当な説明ができない場合、その程度に応じてエビデンスの質を1〜2段階下げる。

 

■inconsitencyの4つの基準(GRADE教科書 p52)
inconsistency


 

■効果の方向は非一貫性の基準ではない
 (1)GRADE handbook: 「説明のつかない結果の異質性または非一貫性について」
 (2)inconsistency(非一貫性)
inconsistency


 (本図は、JCE 2012論文にて発表されているものと同じである)

 

シナリオにおける、2つのアウトカムに関する評価
 ・全死亡率: serious inconsistency (-1)  (スライド #49
 ・大出血: no serious inconsistency

 

inconsistency


GRADEシステムのinconsistency

2008年3月23日 Posted by aihara

GRADEシステムでのLimitationsは以前紹介しましたが、各アウトカムについての研究結果の一致性 (consistency)の評価が重要です。すなわち、複数のランダム化比較試験あるいはメタアナリシスの報告があるのでエビデンスレベルが高く(臨床医にとって)介入の推奨の信頼・確信がおけるとは安易に判断することは不適切ということです。実際の臨床医には、研究間のinconsistency (heterogeneity)が問題となるということです。

Inconsistency(不一致)は、結果説明ができない異質性ということであり、GRADEシステムでのrate-down 因子のひとつで、重大か非常に重大なものかによって、1~2段階等級ダウンにつながります。通常はinclusion criteriaとのギャップからくることが多いものですが、前景疑問として考えると、PICOの、Population/patientsの部分のことも、またOutcomeのこともあります。

さて、異質性 (heterogeneity)という概念からすると、2つに大別する場合もあります。
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(1) Clinical heterogeneity: inconsistency about patients/population
(2) Statistical heterogeneity: inconsistency about the results
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では異質性が高いことがはたして臨床的にデメリットなのか、あるいは重要性が低い研究と判断すべきなのかとなると、それは疑問です。すなわち、

Greater the statistical heterogeneity, in general, the weaker the inferences about the estimates of effect overall. By contrast, the greater the clinical heterogeneity, in general, the greater the generalizability of the overall results.

このように、異質性の種類によって、系統的レビューのエビデンスがもたらす影響は異なる(Crowther MA, McMaster Univ. Hematology 2007: 493-497) ということであり、系統的レビューあるいは、診療ガイドライン作成者は、研究の異質性と重要性とは別に考慮すべきです。

また、heterogeneityについては、常に事前設定のサブグループ解析の評価が必須です。このサブ解析が信頼できるかどうかの判定の7項目のひとつの、“a prioriか”が重要で、post hocでは非常に不適切な解釈につながります。

GRADEシステム:
エビデンスの質とその等級づけ
参照。

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