今年度から実施のメタボ検診での保健指導がどのような効果があるのかということで、参考になる発表があります。
大分市の健診・健康増進センター、松本所長：　3年間の保健指導の成果と今後の課題ということで、Medical ASAHI 2008, Apr,　に興味深い内容を発表しています。

■対象と介入：
・対象：2004年～06年の3年間で、継続して健診ができた617人（男性600人、平均年齢43歳）で、検査項目数の全体としては、3702件。
・指導対象は、メタボ健診3項目、高尿酸、肝障害のうち、3項目以上の所見があった204人（1/3)、異常検査項目数は818件。
・この中で、個人指導が可能だったのは、69人（約1/3)で、週1回、20-30分の指導。

■結果：
(1)保健指導で、データの改善は、46人（69人中）で、健診を実施した全体の7%です。
(2)異常項目別にみての正常化率は、12～37%の幅で、全体の818件中では、25%です。
(3)また、各項目でのｔ検定結果では、BMI、脂質値の変化は不変で、肥満が6%増加、拡張期血圧10%増加、血糖値4%増加などで、有意性がある（p < 0.05)。
(4)正常検査項目が悪化したものは、309/2884（11%)で、悪化項目数が多く、人数も悪化した例が多かった。
(5)正常から、有所見への移行は、87人（617人中）。
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[コメント]
介入の有無の相違で比較できないとか、介入の例数の少なさという問題がありますが、少なくとも、健診実施、保健指導という介入は、臨床検査値で判定する限りは、改善が7%、悪化が14%と、非常に労力と時間という負担に見合ったものではないように思います。

著者のコメントは、「特定健診・保健指導は、生活習慣病に対し予防効果があり、医療費抑制経済効果にまで波及するのでしょうか。　以下（略）」 というものです。

系統的レビューに含めることができない　high risk of biasのものと思いますが、それでも、効果とdownsidesのバランスがこのようなものとは思いませんでした。

Cochrane Database Systematic Review (4/16)
結論：急性上顎洞炎の治療には、抗生物質の有効性と副作用と耐性菌出現のリスクとの間のリスクとベネフィットのバランスを考えるべきである

■目的：急性副鼻腔炎の治療に対する抗生物質の有効性を評価し、有効性が認められた場合は、最も有効な抗生物質のクラスを特定する。
■方法：2人以上のレビュー著者が独立して、成人の急性上顎洞炎に対する抗生物質とプラセボ、または別のクラスの抗生物質を比較する無作為化比較対照試験を検索、検索結果の選別とデータ抽出を行った。
検索期間は、2007年6月が最終。
● primary outcome=clinical failure
● efficacy 研究
● 6件がプラセボ対照RCT、51件が別のクラスの抗生物質同士を比較した試験。

■結果：　5件のRCT(631例)、臨床的不奏効（7-15日目に治癒または改善がないことと定義）の観点から抗生物質とプラセボの比較を行えるデータが得られた。

抗生物質の方がプラセボよりも統計学的にわずかに有効性が高く、プールRR=0.66（95%CI、0.44-0.98）であった。しかし、プラセボ群（80%）でも抗生物質群（90%）でも治癒率や改善率が高かったことから、臨床的にはこの結果の有意性は明確には示されなかった。

amoxicillin-clavulanate治療群では、macrolides and cephalosporinsに比較して、副作用による研究中断が多かった。
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ガイドラインであれ、レビューであれ、リスクとベネフィットのバランス、患者の価値観を評価すべきということが強調されるようになってきているようであり、患者にとって重要なアウトカムの報告が増えてきているように思います。

今回のレビューでは、急性副鼻腔炎の診断は、X線検査または細菌培養による確定診断の有無にかかわらず、急性副鼻腔炎が臨床診断された試験を対象です。

タミフルと異常行動、転落事故とは関連があるのか？？
2007年3月に、厚生労働省は10台のインフルエンザ患者で使用を、原則として控えることとしたが、タミフルの承認発売開始は、カプセルが2001年2月、ドライシロップが2002年7月であり、その前後で、このようなイベントが変化しているのだろうか。

この疑問に対しては、インフルエンザ 2008; (1): 45-50に、菅谷氏の論文が先月発表され、この中で、1995年から2005年にかけて年齢別に２つの事象を調査記載しています。
(1) 建物または、建造物からの転落死
(2) 高所からの故意の自傷および自殺

■結果は、両事象は、タミフル導入前の1998年にピークがあることであり、この1998年は日本で、最初にシﾄﾞﾆｰ・インフルエンザが大流行した年である。突然死は、インフルエンザの合併症として多数の報告があるが、日本の１～４歳の突然死については、タミフルの導入後に増加傾向はなく、むしろ半減していることが注目される、と記載しています。（人口動態統計より）。

結論として、著者は、タミフルと異常行動や突然死は（注意が必要だが）、関連は低いと考えており、浜氏との対応とは全く異なっています。

いずれにしても、臨床疑問に対して論文を検索した場合、その内容を吟味する際には、研究デザインとその質の評価が大切であるということが、GRADEシステムです。

次回、タミフルと鳥インフルエンザについて、GRADEシステムを利用したガイドラインを紹介して、”タミフル pros and cons”の最後にしたいと思います。

■インフルエンザ患者のタミフル処方頻度は、厚生労働研究班の発表から推測できます。平成17年報告（横田；インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究）ではタミフル処方は90%で、平成19年では（約1万人）78%です。タミフルと、いわゆる異常行動との関連調査では、非投与群では12%、タミフル投与群では16%ですが、この両者のデータを単順に比較することは好ましくなく、実際の臨床で主治医がどのようにして患者を登録したかを想像するとすぐに理解できます。

■本研究班の調査においては、単にインフルエンザと迅速検査で診断した患者について、（調査の同意を得て）、診療します。そして、タミフル処方、非処方にかかわらず、観察しています。
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・ある患者は、来院当日の朝に高熱があったものの受診時には解熱して元気だがインフルエンザ検査が陽性だった。→　主治医の対応は、タミフル非投与で観察。
・別の患者は、来院受診時に発熱があって、検査で陽性であったが、主治医はタミフル処方をせず、観察した。
・さらに3例目は、発熱は一時的で、検査が陽性であり、親の希望で、タミフルを処方した。
・4例目は、高熱があり来院、検査が陽性で、主治医はリレンザを処方した。
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このようにして、連続して10例～20例を登録するということで、研究デザインとしては多くのバイアス因子があり、全くランダム割付とはいえないものです。この結果からは、単に頻度だけしか知りえないし、信頼区間を推定しても、そのデータのみから得られるものであり、例数が増えると、信頼区間が狭くなるというだけの話と思います。

2000人を、あるいは1万人を、年月にわたって観察するという研究とは違います。しかも、我々が知りたいのは、特に投薬１～２日以内の異常行動の差です。

従って、世界中で日本が一番タミフルを処方している国である以上は、処方することが非倫理的と言われることはないでしょうし、両者の差から、サンプルサイズを算出して、ランダム化比較試験を実施することが一番早道と思いますが、研究班では今後はこれまでの蓄積された例で解析するという方針のようです。

α=0.05, β=0.8として、各群1500人弱のもので比較できるものを、どうして計画しないのか理解ができません。ランダム化試験は非倫理的という方もいますが、それでは、研究班調査で報告された8000人近くの患者が非倫理的な医療を受けたことになってしいます。今後も研究班が継続するケースシリーズという　very low levelの研究デザインの膨大な結果を、後付でいろいろと処理しても、得られるのデータは信頼性が低いものに変わりないと思われます。

ちなみに、当院での10数例での連続した観察では、タミフル処方では異常行動はなく、非投与で1例、リレンザで1例観察された。リレンザ例では、1回使用後です。

Cochrane レビューを利用したEBM-Guidelineでは、どのような評価（GRADE分類）になっているのかというと、図のような判定です(CDSR 2007)。
また、小児・成人全体での報告もあり経済評価も記載されていますが、ここでは省略します。

私見としてまとめると、
(1) インフルエンザ患者に対してのタミフル投与は、投与時期が早期の場合に限って、発熱期間を1日程度短縮するだけであり、わずかな効果にすぎない。
(2) 健康成人の通常の（非パンデミック）インフルエンザには、治療・予防でも適応ではない。
(3) タミフル投与すると、嘔吐が小児・成人患者で多い（第1～2病日）。従って、タミフルの投薬（薬剤だけの価格4300円を考慮しても）は、メリットにみあったものではないだろう。
(4) タミフルと中枢神経有害事象はこれまでの質の高い研究からは、関連性が明らかでない。
(5)国内外の試験では、タミフル耐性ウイルスの出現が、小児で約4%。
(6)日本から特に報告が多い、神経精神異常という有害事象は、別のデザインで調査すべきであり、このままでは、同じような第1～2日以内の高発症率データを、かってに解釈して論争がつづくだけである。イベントの発症率からあえて、症例対照研究を考える必要性は全くないだろう。

タミフルの効果や副作用について、小児と同様に大人を対象としたランダム化比較試験、コントロールのある観察研究、その他などを検索しました。
小児での国内外臨床試験と同様に、成人での臨床試験成績は、タミフル（中外製薬社、使用上の注意改訂案内、あるいは社内資料、Roche社資料（2008年1月）、Cochraneライブラリーなどのデータを利用しました。

■outcome-2：成人での嘔吐
海外試験のRCTでは、”治療”試験（Phase-III） WV15676,-15671,-15730, 高齢者（WV-15707, 15819, 15812）, ”予防”試験の、15673/697, -15799, 15825があり、中外製薬Roche社公開資料、Cochaneライブラリ, 国内試験のJV15823（2000）があった。

”治療”と”予防”試験の統合結果（DerSimonian-Laird method）で、RR = 2.8 (95%CI= 193～4.05)であり、均質性は棄却されず（p=0.38)、有意性検定では、p<0.0001。
従って、成人においては、治療でも予防でも、嘔吐に関しては、タミフルの相対危険は約２～３である。

■本結果を、GRADEprofilerではなく、Cochrane RevMan5で表示したものが以下です。
RevManは単に入力方法が異なるだけで、少し慣れるとエクセルと同様で難しいものではなく、Funnel plotや種々の図表示が可能です。一番の問題は、当然ながら、「どんな研究を採用するか」です。

RevMan

小児と成人に関する５件のＲＣＴ試験の統合では、図のように（ランダム効果モデル）、RR= 2.13 (95%CI= 1.5-3.0)、 heterogeity Tau=0.06, chi^2= 6.9 (p=0.14), I2=42%。

従って、成人（13歳以上）では、国内試験を含めてもタミフル投与で嘔吐が多く、小児例と一緒にしても、タミフル治療と予防いずれでも、統計的に有意である。

研究数・イベント数から、GRADE基準は、high→”一段階ダウン”の、Evidece level= moderateとしましたた。
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■注：
(1) 国内のコントロールのない試験、JV16284では、タミフル投与（5日間）終了後2日以内に有害事象が、ITT解析で67%（47/70例）で、本剤との関連性が否定できない事象が50％ありました。嘔吐は、22例（31%）と最多であり、その大部分は１～2日目に発現していました。

(2) 厚生労働研究班（横田）の平成17年報告でも、胃腸障害をはじめとした副作用発現は、第一あるいは第2病日に90％が集中していました。これは、昨年発表された1万人のデータからも類似のものですが、嘔吐と下痢が一括調査としており、嘔吐のみの詳細データは調査成績表からも解析不可能です。

これらのデータは、GRADEシステムを使ったエビデンスレベルとしては、”研究デザイン”、”limitations”、あるいは”imprecise”などから、当該アウトカムのためのエビデンスとしては採用できないものです。しかし、薬剤投与の2日以内に有害作用が多発していることから、GRADEシステム、あるいはコクランrisk of bias基準がhighであることからも、Further research is very likely to have an important impact on our confidenceであり、より質の高い研究が必要です。

一部のグループが実施しているような、本研究のデータから一部を抜き出して　2×2解析、あるいは　ハザード比などを算出することは、あまり適切ではないと思います。