Category: ‘研究論文の紹介’

メタボ検診と保健指導効果

2008年5月12日 Posted by aihara

今年度から実施のメタボ検診での保健指導がどのような効果があるのかということで、参考になる発表があります。
大分市の健診・健康増進センター、松本所長: 3年間の保健指導の成果と今後の課題ということで、Medical ASAHI 2008, Apr, に興味深い内容を発表しています。

■対象と介入:
・対象:2004年~06年の3年間で、継続して健診ができた617人(男性600人、平均年齢43歳)で、検査項目数の全体としては、3702件。
・指導対象は、メタボ健診3項目、高尿酸、肝障害のうち、3項目以上の所見があった204人(1/3)、異常検査項目数は818件。
・この中で、個人指導が可能だったのは、69人(約1/3)で、週1回、20-30分の指導。

■結果:
(1)保健指導で、データの改善は、46人(69人中)で、健診を実施した全体の7%です。
(2)異常項目別にみての正常化率は、12~37%の幅で、全体の818件中では、25%です。
(3)また、各項目でのt検定結果では、BMI、脂質値の変化は不変で、肥満が6%増加、拡張期血圧10%増加、血糖値4%増加などで、有意性がある(p < 0.05)。
(4)正常検査項目が悪化したものは、309/2884(11%)で、悪化項目数が多く、人数も悪化した例が多かった。
(5)正常から、有所見への移行は、87人(617人中)。
——————————————

[コメント]
介入の有無の相違で比較できないとか、介入の例数の少なさという問題がありますが、少なくとも、健診実施、保健指導という介入は、臨床検査値で判定する限りは、改善が7%、悪化が14%と、非常に労力と時間という負担に見合ったものではないように思います。

著者のコメントは、「特定健診・保健指導は、生活習慣病に対し予防効果があり、医療費抑制経済効果にまで波及するのでしょうか。 以下(略)」 というものです。

系統的レビューに含めることができない high risk of biasのものと思いますが、それでも、効果とdownsidesのバランスがこのようなものとは思いませんでした。

成人急性副鼻腔炎の抗生剤治療

2008年4月30日 Posted by aihara

Cochrane Database Systematic Review (4/16)
結論:急性上顎洞炎の治療には、抗生物質の有効性と副作用と耐性菌出現のリスクとの間のリスクとベネフィットのバランスを考えるべきである

■目的:急性副鼻腔炎の治療に対する抗生物質の有効性を評価し、有効性が認められた場合は、最も有効な抗生物質のクラスを特定する。
■方法:2人以上のレビュー著者が独立して、成人の急性上顎洞炎に対する抗生物質とプラセボ、または別のクラスの抗生物質を比較する無作為化比較対照試験を検索、検索結果の選別とデータ抽出を行った。
検索期間は、2007年6月が最終。
 primary outcome=clinical failure
 efficacy 研究
 6件がプラセボ対照RCT、51件が別のクラスの抗生物質同士を比較した試験。

■結果: 5件のRCT(631例)、臨床的不奏効(7-15日目に治癒または改善がないことと定義)の観点から抗生物質とプラセボの比較を行えるデータが得られた。

抗生物質の方がプラセボよりも統計学的にわずかに有効性が高く、プールRR=0.66(95%CI、0.44-0.98)であった。しかし、プラセボ群(80%)でも抗生物質群(90%)でも治癒率や改善率が高かったことから、臨床的にはこの結果の有意性は明確には示されなかった。

amoxicillin-clavulanate治療群では、macrolides and cephalosporinsに比較して、副作用による研究中断が多かった。
—————————————

ガイドラインであれ、レビューであれ、リスクとベネフィットのバランス、患者の価値観を評価すべきということが強調されるようになってきているようであり、患者にとって重要なアウトカムの報告が増えてきているように思います。

今回のレビューでは、急性副鼻腔炎の診断は、X線検査または細菌培養による確定診断の有無にかかわらず、急性副鼻腔炎が臨床診断された試験を対象です。

研究の欠点(limitations)

2008年3月13日 Posted by aihara

欠点のない研究はありえませんが、欠点が重大な場合、結局は患者アウトカムの改善につながらないという結果になります。最近のLancetで発表された論文からも明らかです。
Relation between fasting glucose and retinopathy for diagnosis of diabetes: three population-based cross-sectional studies

アメリカ糖尿病協会(ADA)は1997年に糖尿病診断FPGカットオフを7.8 mmol/Lから7 mmol/Lに下げることを推奨し、この空腹時血糖値(FPG)は、網膜症の有病率が上昇する閾値の存在が3つの試験で示唆されたという試験結果に基づいています。

しかしながら、これらの試験は全て欠点を有しており、特に重要な欠点は網膜症の検出や重症度評価の方法が不良であることと網膜症の症例が少ないことです。

このたび、3つの異なる人口集団から得られたデータを解析したところ、網膜症の存在や発現の指標となる明確な血糖閾値は認められず、糖尿病の診断に使用されるFPGカットオフ・7 mmol/L(=x18= 126mg/dl)では網膜症を有する人と有さない人を正確に同定できませんでした。
この結果から、現在の糖尿病診断基準は見直す必要があると示唆されました。(Biotoday 3/4より)

GRADEシステムは治療介入だけでなく診断研究にも適用できますが、その場合でも研究の質、エビデンスの質のrate downのひとつが、limitationsであり、
ランダム化比較試験でさえも、serious limitationsがあるものは、low~very low evidenceとなります。

GRADE-limitations

サブグループ解析とGRADE評価

2008年2月28日 Posted by aihara

次々と登場する大規模試験、多施設比較試験などの多種類の解析発表を我々はどのように認識すべきなのだろうか。
その一例として、最近の国内の肺癌治療の無作為化比較試験第III相試験について考えて、GRADEシステムではどのように評価するのかを紹介します。

試験の概略は、日経CME2008年2月に記載されています(ワークショップ)
■Main outcome: 全生存期間(OS)の非劣性試験。
■Patients:術後再発肺癌(非小細胞肺癌NSCLC)で、PSは0~2、年齢20歳以上、化学療法既往の進行/転移性(IIIB/IV期)

■Intervension/Comparison: イレッサ群245例、ドセタキセル群244例。2003年9月~2006年1月までに490例登録。追跡期間(median=21 mo)。

結果:
OSの中央値は、イレッサ群で、11.5ヶ月、ドセタキセル群14ヶ月、1年生存率はそれぞれ48%と54%で、両群間に有意差はなかった(P=0.33)。ハザード比は、1.12(95%CI 0.89-1.40)で、非劣性は証明されなかった。
————————————————————-

[comments]
ここまでは、なんら問題ない発表と思いますが、次が分かりません。

”副次的評価項目について検討したところ、坑腫瘍効果の中で(主治医判定)、奏効率はイレッサ群22.5%、ドセタキセル群12.8%とイレッサ群で有意に高く(p=0.009)、QOLおよび随伴症状改善率については、FACT-Lスコア(p=0.023), TOIスコア(p=0.002)で、イレッサ群で有意に良好であった。”

この一連のサブ解析で、比較検討項目をみると、なんと、9種類程度です。
多重検定の記載はなく、これほどの数を比較すると、コイントスあるいはサイコロで昔からよく教科書に記載されているように、なんらかの差がでる確率は、約40%です([1-0.05]^9=0.63)。これが14種類となると、もはや50%以上となります。

複数のエンドポイントを設定することの危険性、あるいはサブグループ解析を解釈するための7つの基準を、GRADEグループは以前から報告しています。

同様に、Altman DG(医学研究の統計学)は、医学論文の統計的方法の誤りのひとつとして、11変数以上を5%水準で2群比較ということを指摘しており、Guyattらも、サブグループ解析には気をつけろるべきと説明しています。

本試験についてGRADE評価すると(ただし、GRADEでは複数研究での評価が原則ですが)、主治医判定というlimitationsがあり、さらに、代理アウトカム、サブグループ解析でのp値=0.05へのこだわりによるinconsistencyがあります。

GRADE limitationsなど、来月からGRADEシステムのガイドラインについて紹介したい。

タミフル pros and cons-9 (鳥インフルエンザ WHO-GL)

2008年2月5日 Posted by aihara

WHOは、2006年にH5N1感染者への薬物治療に関するガイドラインを発表しました。推奨の一部は以下です。

(1) H5N1感染の確定診断例、あるいは強く疑われる患者に対して、可能なかぎり早くオセルタミビル投与を開始する。(強い推奨↑↑/★☆☆☆)
(2)上記の患者に対して、ザナミビルを使用してもよい。(弱い推奨↑/★☆☆☆)
(3)ノイラミニダーゼ阻害剤が使用可能ならば、アマンタジンを単独で第一選択として用いるべきでない。(強い推奨↓↓/★☆☆☆)

grade-tamiflu

左表はWHO-GLの中で提示されている GRADE エビデンスプロファイルです。
本WHOガイドラインは、GRADEシステムを採用したもので、アウトカムの重要度を1~9ポイントで3段階に分類、さらには、エビデンスの等級は4種類、推奨度は2種類で、約30個の推奨が記載されています。

■2007年3月の補足発表(例):
・ これまでの治療経験から、オセルタミビル治療を早期に開始することで、H5N1関連死亡を減少できる可能性が示唆されている。
・ オセルタミビル投与法の改変、すなわち、投与量を2倍、期間を延長する、アマンタジンを併用する、といった問題は、ケースバイケースで特に重症例においては検討する必要がある。
・ コルチコステロイド治療は習慣的には使用すべきでない。
・ 抗菌剤の予防投与は実施すべきでない。
・ H5N1に関連し、ARDSを発症した場合は、敗血症関連ARDSガイドラインに従って治療する。

———————————-

したがって、現状では、
■季節性インフルエンザに対して、タミフルの使用は、benefits vs downsides (risk, harm, cost, burden) を考えると、好ましいことではないと考えられる。
■パンデミックの場合のオセルタミビルの有効性は、ランダム化比較試験がないので不明である。
■阪大微生物研究所のグループが、ヒトインフルエンザには反応せず、鳥インフルエンザのみに反応するモノクロ抗体を作成に成功し、抗原検出迅速キットへの開発が進んでおり、近々、臨床現場で役立つことになるだろう(文献:臨床とウイルス 2007; 35 Dec)。
というのが結論なんでしょう。

タミフル pros and cons-8 (転落死)

2008年2月4日 Posted by aihara

タミフルと異常行動、転落事故とは関連があるのか??
2007年3月に、厚生労働省は10台のインフルエンザ患者で使用を、原則として控えることとしたが、タミフルの承認発売開始は、カプセルが2001年2月、ドライシロップが2002年7月であり、その前後で、このようなイベントが変化しているのだろうか。

 

この疑問に対しては、インフルエンザ 2008; (1): 45-50に、菅谷氏の論文が先月発表され、この中で、1995年から2005年にかけて年齢別に2つの事象を調査記載しています。
(1) 建物または、建造物からの転落死
(2) 高所からの故意の自傷および自殺

 

■結果は、両事象は、タミフル導入前の1998年にピークがあることであり、この1998年は日本で、最初にシドニー・インフルエンザが大流行した年である。突然死は、インフルエンザの合併症として多数の報告があるが、日本の1~4歳の突然死については、タミフルの導入後に増加傾向はなく、むしろ半減していることが注目される、と記載しています。(人口動態統計より)。

 

結論として、著者は、タミフルと異常行動や突然死は(注意が必要だが)、関連は低いと考えており、浜氏との対応とは全く異なっています。

 

いずれにしても、臨床疑問に対して論文を検索した場合、その内容を吟味する際には、研究デザインとその質の評価が大切であるということが、GRADEシステムです。

次回、タミフルと鳥インフルエンザについて、GRADEシステムを利用したガイドラインを紹介して、”タミフル pros and cons”の最後にしたいと思います。

タミフル pros and cons-7 (有効性のエビデンス)

2008年2月4日 Posted by aihara

■インフルエンザ患者のタミフル処方頻度は、厚生労働研究班の発表から推測できます。平成17年報告(横田;インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究)ではタミフル処方は90%で、平成19年では(約1万人)78%です。タミフルと、いわゆる異常行動との関連調査では、非投与群では12%、タミフル投与群では16%ですが、この両者のデータを単順に比較することは好ましくなく、実際の臨床で主治医がどのようにして患者を登録したかを想像するとすぐに理解できます。

■本研究班の調査においては、単にインフルエンザと迅速検査で診断した患者について、(調査の同意を得て)、診療します。そして、タミフル処方、非処方にかかわらず、観察しています。
————————————————————-

・ある患者は、来院当日の朝に高熱があったものの受診時には解熱して元気だがインフルエンザ検査が陽性だった。→ 主治医の対応は、タミフル非投与で観察。
・別の患者は、来院受診時に発熱があって、検査で陽性であったが、主治医はタミフル処方をせず、観察した。
・さらに3例目は、発熱は一時的で、検査が陽性であり、親の希望で、タミフルを処方した。
・4例目は、高熱があり来院、検査が陽性で、主治医はリレンザを処方した。
—————————————————————–

このようにして、連続して10例~20例を登録するということで、研究デザインとしては多くのバイアス因子があり、全くランダム割付とはいえないものです。この結果からは、単に頻度だけしか知りえないし、信頼区間を推定しても、そのデータのみから得られるものであり、例数が増えると、信頼区間が狭くなるというだけの話と思います。

2000人を、あるいは1万人を、年月にわたって観察するという研究とは違います。しかも、我々が知りたいのは、特に投薬1~2日以内の異常行動の差です。

従って、世界中で日本が一番タミフルを処方している国である以上は、処方することが非倫理的と言われることはないでしょうし、両者の差から、サンプルサイズを算出して、ランダム化比較試験を実施することが一番早道と思いますが、研究班では今後はこれまでの蓄積された例で解析するという方針のようです。

α=0.05, β=0.8として、各群1500人弱のもので比較できるものを、どうして計画しないのか理解ができません。ランダム化試験は非倫理的という方もいますが、それでは、研究班調査で報告された8000人近くの患者が非倫理的な医療を受けたことになってしいます。今後も研究班が継続するケースシリーズという very low levelの研究デザインの膨大な結果を、後付でいろいろと処理しても、得られるのデータは信頼性が低いものに変わりないと思われます。

ちなみに、当院での10数例での連続した観察では、タミフル処方では異常行動はなく、非投与で1例、リレンザで1例観察された。リレンザ例では、1回使用後です。

Cochrane レビューを利用したEBM-Guidelineでは、どのような評価(GRADE分類)になっているのかというと、図のような判定です(CDSR 2007)。
また、小児・成人全体での報告もあり経済評価も記載されていますが、ここでは省略します。

OSR-GRADE


私見としてまとめると、
(1) インフルエンザ患者に対してのタミフル投与は、投与時期が早期の場合に限って、発熱期間を1日程度短縮するだけであり、わずかな効果にすぎない。
(2) 健康成人の通常の(非パンデミック)インフルエンザには、治療・予防でも適応ではない。
(3) タミフル投与すると、嘔吐が小児・成人患者で多い(第1~2病日)。従って、タミフルの投薬(薬剤だけの価格4300円を考慮しても)は、メリットにみあったものではないだろう。
(4) タミフルと中枢神経有害事象はこれまでの質の高い研究からは、関連性が明らかでない。
(5)国内外の試験では、タミフル耐性ウイルスの出現が、小児で約4%。
(6)日本から特に報告が多い、神経精神異常という有害事象は、別のデザインで調査すべきであり、このままでは、同じような第1~2日以内の高発症率データを、かってに解釈して論争がつづくだけである。イベントの発症率からあえて、症例対照研究を考える必要性は全くないだろう。

タミフルpros and cons-6 (動物実験)

2008年2月4日 Posted by aihara

タミフルの毒性試験として、TIP 2007; (12): 137、では、「毒性試験の結果を表す基本中の基本である、各群の動物数(分母)も、死亡数(分子)も記載されていない。メーカーに問い合わせても入手不可能で、厚生労働省とワーキンググループ以外には一切情報を開示していない、というものであった」と記載され、さらに500mg/kg以上で、特に7日齢ラットでは、偶発的とはいえない死亡が生じていたとして、メタアナリシス結果(Peto)を記載している(統合OR=14.6(6.2-34.4)。さらに用量反応関係(脳中濃度)も明瞭、と報告しています。

■私には、以下の点から、この内容が全く理解できない。
(1)そもそも、毒性試験のデータは薬剤添付文書に記載されており、また社内資料も簡単に入手可能である。
(2)文書資料には、分母、分子も記載されている。(7齢ラットでは、700mg/kgで2/14、1000mg/kgで3/14、0mg/kg~500mg/kgでは、死亡0/14である。別の試験では、1000mg/kgで、7/56死亡であるが、このときには、700mg/kgとの比較である)

(3)浜氏が指摘する、500mg/kg以上のデータは十分に公開されており、あえて4分割表で、オッズ比を算出すると(適切かどうかは問題)、7齢ラットで、タミフル500mg/kg以上と、無投薬群との比較(0/14 vs 12/84)では、OR=4.3(0.24-76.5), p=0.52 と統計学的には有意のあるものではない。
(4)RCTでない研究からデータを抽出して、Peto法でのメタ解析とは好ましいとはいえない。(注)
(5)死亡というイベントと、薬剤の投薬量には、濃度勾配反応は見られない。

注:
★丹後:Petoの方法は、あくまで無作為割付に基づく臨床試験のデータに適用するものです。疫学研究のデータには適用すべきではないと思います。
★森實:”Peto法は、RCTのメタアナリシスに用いられ、症例対照研究や、コホート研究に用いられることは稀”である。

さらに、論文としては発表していないが(私信で)、海外の試験よりも、国内のRCTが信頼できると述べているが、これも適切とは思えません。なぜなら、学会誌に発表されたkashiwagi 研究はRCTではあるものの、その結果(タミフル群130例と プラセボ群122例の インフルエンザ症状の中央期間、70 vs 93.3、SE= 9.1-8.1)から、差を検出するための必要サンプル数は2倍であり、報告された例数から、α=0.05として、検出力(1-β)を算出すると、57%程度である。(注2)
すなわち、この報告だけでは、症例数が足りないであろうということを意味しています。

また、厚生労働研究班(症例シリーズ)と同様に、縦横の多くの解析を行なっていますが、研究班解析と同様にこれらは、研究の事前に設定されていたものではなく、全て後付けです。

検定も、回数や項目数を増やすと、どれかは差がでてくるものであり、それは、有名な学生相手の講義で使われる、「コイン投げ」でも簡単に理解できるものです。
検定は、10回も繰り返すと、 [1-(1-0.05)^ 10]= 0.401、すなわち、40%の確率で一つは有意になってくる(野村英樹)。

Altman Dの統計本では、同じことを、次のように記載しています。
医学論文の統計利用の誤り:~~~ 11変数以上を5%水準で、2群比較
しかも、このような誤りは、40年前よりも、20年前のほうが 多いという論文を紹介している。
統計的要素を考慮する時期は、研究が完了したときではなく、研究が計画されるときである。(Anon)(Altman DG: 医学研究における実用統計学)。

(注2)検出力の計算:
PS(ver2)

タミフルpros and cons-5(神経系有害事象)

2008年2月3日 Posted by aihara

タミフルにより異常行動、神経系有害事象は多いのか?という、論争にもなっている点に関しては非常に難しい。なぜならば、異常行動の定義が、これまでのRCTで報告されている症状と、FDA基準、厚生労働省研究班の基準などが一定していないという点があります。

そこで、今回の比較基準としては、既報のRCTで記載されている症状を主体としました。すなわち、めまい、不眠、興奮、睡眠障害、集中力低下、けいれん、などの中枢神経系副作用とし、頭痛例数のみを除外しました(FDA基準になし)。

厚生労働科学研究費補助金、平成 17 年度分担研究報告書
インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究)での基準項目とは、当然のことですが、RCTの報告年度も異なっています。

■outcome-3 (nervous system disorders)
 研究:RCTが10件(インフルエンザ治療研究 3件、予防研究 7件)で、うち3件では症状の詳細な記載がなかった(WV-15670/671/730, WV15799/871, WV15819/812/707, WV-16193)。
 国内第II相試験、JV16284でも、有害事象としての記載はなかった。
 周知のごとく、タミフルとの因果関係が不明な異常行動が報告され、警告が薬剤添付文書に記載されている。
研究班の報告では、タミフル使用で12%で、1万人での解析でも 16%(非投与群12%)に見られている。なお、発現時期は、その多くは、1~2日目以内である、と記載されている。
 国内外のRCT 6件を統合して比較(RevMan5を使用)してみると、ランダム効果モデルで、OR=0.85 (95%CI= 0.5-1.4)で、統計学的な有意差はなかった。図:メタアナリシス参照。

図:メタアナリシス(Revman)
revman


公開バイアスなしの仮定は、棄却されなかった。(Begg, Egger p=0.85)。
図: funnle plot
pub_bias


従って、GRADE エビデンスの質は、reporting biasから、high→moderateとしました。★★★☆ 

厚生労働研究班の1万人のデータについては、その疑問点などを別にまとめて検討したいと思いますが、この研究は1万人を(薬剤投与群と非投与群で)長期に観察したというものではなく、前回指摘したように、単なる症例の集積です。全国の主治医が患者を登録したものであり、実際、当院からも14例を登録しましたが、登録内容は、タミフル処方が1-2件、リレンザ(前医)治療が1例、非治療が10例でした。

研究班の症例累積データには第1~2病日間において観察打ち切り例もないし、なぜ比例ハザード比をあえて使用しているのか理解できませんが、投与群と非投与群において、観察イベントが16% vs 12%程度が治療初期に見られるようであり、研究デザインをかえて検討する必要があるのかもしれません。

GRADEを使ったエビデンスの質の判定:
研究デザイン
Evidence Quality

タミフルpros and cons-4(成人)

2008年2月2日 Posted by aihara

タミフルの効果や副作用について、小児と同様に大人を対象としたランダム化比較試験、コントロールのある観察研究、その他などを検索しました。
小児での国内外臨床試験と同様に、成人での臨床試験成績は、タミフル(中外製薬社、使用上の注意改訂案内、あるいは社内資料、Roche社資料(2008年1月)、Cochraneライブラリーなどのデータを利用しました。

■outcome-2:成人での嘔吐
海外試験のRCTでは、”治療”試験(Phase-III) WV15676,-15671,-15730, 高齢者(WV-15707, 15819, 15812), ”予防”試験の、15673/697, -15799, 15825があり、中外製薬Roche社公開資料、Cochaneライブラリ, 国内試験のJV15823(2000)があった。

”治療”と”予防”試験の統合結果(DerSimonian-Laird method)で、RR = 2.8 (95%CI= 193~4.05)であり、均質性は棄却されず(p=0.38)、有意性検定では、p<0.0001。
従って、成人においては、治療でも予防でも、嘔吐に関しては、タミフルの相対危険は約2~3である。

■本結果を、GRADEprofilerではなく、Cochrane RevMan5で表示したものが以下です。
RevManは単に入力方法が異なるだけで、少し慣れるとエクセルと同様で難しいものではなく、Funnel plotや種々の図表示が可能です。一番の問題は、当然ながら、「どんな研究を採用するか」です。

RevMan
revman


小児と成人に関する5件のRCT試験の統合では、図のように(ランダム効果モデル)、RR= 2.13 (95%CI= 1.5-3.0)、 heterogeity Tau=0.06, chi^2= 6.9 (p=0.14), I2=42%。

従って、成人(13歳以上)では、国内試験を含めてもタミフル投与で嘔吐が多く、小児例と一緒にしても、タミフル治療と予防いずれでも、統計的に有意である。

研究数・イベント数から、GRADE基準は、high→”一段階ダウン”の、Evidece level= moderateとしましたた。
————————————————

■注:
(1) 国内のコントロールのない試験、JV16284では、タミフル投与(5日間)終了後2日以内に有害事象が、ITT解析で67%(47/70例)で、本剤との関連性が否定できない事象が50%ありました。嘔吐は、22例(31%)と最多であり、その大部分は1~2日目に発現していました。

(2) 厚生労働研究班(横田)の平成17年報告でも、胃腸障害をはじめとした副作用発現は、第一あるいは第2病日に90%が集中していました。これは、昨年発表された1万人のデータからも類似のものですが、嘔吐と下痢が一括調査としており、嘔吐のみの詳細データは調査成績表からも解析不可能です。

これらのデータは、GRADEシステムを使ったエビデンスレベルとしては、”研究デザイン”、”limitations”、あるいは”imprecise”などから、当該アウトカムのためのエビデンスとしては採用できないものです。しかし、薬剤投与の2日以内に有害作用が多発していることから、GRADEシステム、あるいはコクランrisk of bias基準がhighであることからも、Further research is very likely to have an important impact on our confidenceであり、より質の高い研究が必要です。

一部のグループが実施しているような、本研究のデータから一部を抜き出して 2×2解析、あるいは ハザード比などを算出することは、あまり適切ではないと思います。