内科医のエビデンスに基づく医療情報

Category: ‘GRADEシステム’

GRADE profiler (ver 3.2)

2008年3月28日 Posted by aihara

ついに、GRADE profiler (Ver 3.2 、β) の公開です。
内容を見る限り、まだ修正すべき部分が残っていますが、やはりコクラン共同計画との協調のもとでの公開です。これまで、GRADE profilerとRevMan5として、HPやブログで何度も紹介してきているものです。

■Summary of findings (SoF) tableとbody of evidence
With the release of RevMan 5 and the new Cochrane Handbook, review authors are encouraged to include a Summary of Findings Table in their review. A ‘Summary of findings’ table is an optional, although strongly recommended, means of presenting findings for the most important outcomes, whether or not evidence for outcomes is available from research studies (i.e. the summary for an outcome may be “no research evidence available”). A ‘Summary of findings’ table includes, where appropriate: typical absolute risks for people receiving experimental and control interventions; estimates of relative effect (e.g. risk ratio or odds ratio); a depiction of the quality of the body of evidence; comments; and footnotes. The assessment of the quality of the body of evidence should follow the GRADE framework, which combines considerations of risk of bias, directness, heterogeneity, precision and publication bias.(2008/03/28)

GRADE profilerとともに、RevMan５の理解が系統的レビューやガイドラインの作成・理解に必須のようです。
———————————————————————-

コクランハンドブック：
■Summary of findings tables： Chapter 11: Presenting results and ‘summary of findings’ tables

■an overview of the GRADE system:
・ Chapeter 12: Interpreting results and drawing conclusions
・ section 12.2 Assessing the quality of a body of evidence.

今回の発表で、益々GRADEシステムの国際的普及に拍車がかかるのは確実ですね。
日本語でGRADEを理解するなら、GRADEシステム解説のweb サイトを。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADE profiler, RevMan, コクラン

GRADEシステムのinconsistency

2008年3月23日 Posted by aihara

GRADEシステムでのLimitationsは以前紹介しましたが、各アウトカムについての研究結果の一致性 (consistency)の評価が重要です。すなわち、複数のランダム化比較試験あるいはメタアナリシスの報告があるのでエビデンスレベルが高く（臨床医にとって）介入の推奨の信頼・確信がおけるとは安易に判断することは不適切ということです。実際の臨床医には、研究間のinconsistency (heterogeneity)が問題となるということです。

Inconsistency(不一致）は、結果説明ができない異質性ということであり、GRADEシステムでのrate-down 因子のひとつで、重大か非常に重大なものかによって、１～２段階等級ダウンにつながります。通常はinclusion criteriaとのギャップからくることが多いものですが、前景疑問として考えると、PICOの、Population/patientsの部分のことも、またOutcomeのこともあります。

さて、異質性 (heterogeneity)という概念からすると、２つに大別する場合もあります。
————————————————————
(1) Clinical heterogeneity: inconsistency about patients/population
(2) Statistical heterogeneity: inconsistency about the results
————————————————————-

では異質性が高いことがはたして臨床的にデメリットなのか、あるいは重要性が低い研究と判断すべきなのかとなると、それは疑問です。すなわち、

Greater the statistical heterogeneity, in general, the weaker the inferences about the estimates of effect overall. By contrast, the greater the clinical heterogeneity, in general, the greater the generalizability of the overall results.

このように、異質性の種類によって、系統的レビューのエビデンスがもたらす影響は異なる（Crowther MA, McMaster Univ. Hematology 2007: 493-497) ということであり、系統的レビューあるいは、診療ガイドライン作成者は、研究の異質性と重要性とは別に考慮すべきです。

また、heterogeneityについては、常に事前設定のサブグループ解析の評価が必須です。このサブ解析が信頼できるかどうかの判定の７項目のひとつの、“a prioriか”が重要で、post hocでは非常に不適切な解釈につながります。

GRADEシステム:
エビデンスの質とその等級づけ参照。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADEシステム、結果のinconsistency、heterogeneity

GRADE利用とガイドライン作成-(2)

2008年3月8日 Posted by aihara

GRADEシステムを利用した診療ガイドライン作成の後半です。
GRADEに関して3月にoncologyおよびUrology領域から、ガイドライン作成におけるGRADEのメリット、およびGRADEを利用した系統的レビューが報告されました。

GRADE利用ガイドラインにおいては、
エビデンスの質分類と推奨の強さの評価が分離されていることと、推奨決定のためには以下の４つの要因を考慮することが必要です。
———————————————————-
■エビデンスの質
■望ましい効果と望ましくない効果のバランス
■患者の価値観・好み
■コスト
———————————————————–

従って、重要なアウトカムについてエビデンスを収集・統合し、全体的なエビデンスの質を等級づけし（GRADE評価項目：limitations, inconsistency, indirectness, imprecise, magnitude of effect, confounding reducing a demonstrated effect, dose-response gradient）、同時にこれらのエビデンス要約としての、介入群や対照群でのアウトカム発生、相対的・絶対的危険などを含めたGRADE evidence profileをまとめることになります。

また、推奨の決定にはエビデンスの質だけではなく、
benefit / downsides(害、負担、コストなど）バランスを評価するというものです。

エビデンスの統合や、要約を作成する支援として、コクランRevMan5、あるいはGRADE profilerという支援ソフトが今後公開されます。

ガイドラインを作成する者や、使う側の臨床医もコクラン・ハンドブックなどをより理解する必要があります。

■GRADEシステムとSoF、Therapeutic Res. 28: 2335-2354, 2007（相原、Guyatt, Falck-Ytter）
■GRADE-FAQ翻訳（相原）

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADE、ガイドライン、系統的レビュー

GRADE利用とガイドライン作成-(1)

2008年3月3日 Posted by aihara

これまでもGRADEシステムについて、ブログあるいはHPリンクで紹介説明してきましたが、診療ガイドラインでのGRADE利用とはいかなるものかを紹介したいと思います。
GRADEシステム(概略),あるいは、FAQ翻訳、GRADEシステムwebサイトなども参照ください。

GRADEシステムを理解することは医学論文の質を評価できることにもつながり、これまで発表されている論文からのエビデンスの統合（synthesis)、系統的レビュー作成、メタアナリシスをも可能にさせるかもしれません。しかし、GRADEを使った診療ガイドラインにおいては、エビデンスの質と推奨を別々に考慮するという点が特徴です。

EBMやGRADEの基本的なことですが、系統的レビュー作成、医療技術評価（HTA: Health technology assessment)、診療ガイドライン作成において、患者にとっての重要なアウトカムがなにか、そして臨床疑問（CQ)をどのように定式化するかということがスタートです。

■GRADE profilerを使ったアプローチでは、臨床疑問を原則として4種類のCQの形式にします。常にPICOを意識したものですが、特にアウトカムが主体です。

■エビデンスはどうして検索するのか？・・・・
エビデンスの検索の方法としてはいろいろです。もし時間が十分ならば、さまざまなツールを使用して、PubMedでも種々のフィルターやMeshなどを使い分けて、批判的に吟味してという方法もありますが、近年は効率のよい質の高いエビデンスを探すための手法は、最初にPubMedというよりは、むしろ既存の系統的レビューなどを積極的に利用するという考えです。検索ツールとして、参考となるいくつかの代表例をリストアップしておきました。

Hynes 5Sは、有名なピラミッド構造で、systems, summaries, synopses, synthesis, studiesからできているものです。すこし前までは、４Sでした。

■GRADEでは、推奨度は2種類(strong, weak)、エビデンスの質=4種類（high, moderate, low, very low)です。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADE, ガイドライン、エビデンスの質、推奨

症例対照研究とGRADEの質

2008年2月15日 Posted by aihara

GRADEでは、推奨度と、エビデンスの質を分離しています。　すなわち、いかにすぐれた　”RCTが多数”でも、”強い推奨”には　ならない場合もあり、エビデンスレベルの階層的には下位と判断されていた症例対照研究などの観察研究でも、効果の程度や　交絡因子、用量勾配反応などによっては、強い推奨になることがあります。
現実の臨床では、あたりまえといえば　あたりまえなんですが・・・・

症例対照研究に限定しても、国内の多くの研究はコントロールやサンプルサイズの設定など不備なものが多く、過去のカルテ調査からくる安易なものが多いと思います。通常GRADEでは、このような観察研究（複数）のエビデンスはvery low qualityです。しかし、
国内の良質な症例対照研究として、以下のようなものがあります。
———————————————————————
佐藤嗣道、久保田潔、「日本における上部消化管出血と非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs)の関係に関するケース・コントロール研究」はいかに実施されたか？薬剤疫学　2006; 11: 53-65.
———————————————————————

要約は以下のようなものです。
■上部消化管出血(UGIB)とNSAIDsの関係に関するケース・コントロール研究を実施し、アスピリンあるいはアスピリン以外のNSAIDs使用のUGIBのオッズ比は、各々 5.5(95%CI 2.5-11.9), 6.1(2.7-13.4)であった。

この論文のすばらしさは、事前にサンプルサイズを見積実施、住民コントロールのランダム・サンプリング、あるいは日本人で多い、ピロリ菌の影響を検討、いくつかのバイアスを排除しようとしていることが明らかです。

当然ながら、英文論文としても発表されています。（著者リストをみると、海外スタッフが参加しています）。
Sakamoto C, et al.
Case-control study on the association of upper gastrointestinal bleeding and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Japan.Eur J Clin Pharmacol. 2006 Sep;62(9):765-72. Epub 2006 Jul 4. PMID: 16821007

■研究組織：　NSAIDｓ潰瘍疫学研究班がこの研究のために組織された。運営委員長：寺野彰、参加施設14病院。

■ケース１に対して、コントロール２として調査した。

=============================================================
★★本記事で紹介したい点は以下の部分です。

(1)データ管理などのために、１施設で研究選任のコーデイネーター1名が途中で採用された。
(2)パイロット研究で研究のサイズや期間の見通しができた。
(3)研究の遂行には、各施設で実施可能な体性を作る他に、統括運営委員会、ケースの妥当性に関する独立評価委員会、さらに研究事務局の３つの存在が重要。

やはり研究とはいかに大変なものであることがよくわかりますが、このような質の高い研究が国内でも多数登場してほしいものです。
また、このような観察研究が複数あって類似の成績なら、GRADEシステムで判定すると、low→high qualityのエビデンスということになります。（強い関連性から）

つまり、何らかの欠点があるランダム化比較試験（この場合、high →moderate ）を凌ぐエビデンスレベルということです。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADE, 症例対照研究

BMJクリニカルエビデンスとGRADE

2008年1月31日 Posted by aihara

昨年、ガイドライン関連論文とBMJ誌への投稿について、紹介しましたが、今週、BMJクリニカルエビデンスにおけるGRADEシステムの利用が発表されました。GRADE point

■GRADE working groupのGRADEシステムとは微妙に違っていて、特に以下の部分です。

(1) strength of recommendation の分類：
———————————–
・ beneficial,
・ likely to be beneficial,
・ trade off (b/w benefits and harms),
・ unknown effective,
・ unlikely to be beneficial
・ likely to be ineffective or harmful
————————————

(2)cost-effectiveness assessmentを含めない（各国での相違があり）

■GRADE woring groupのGRADEシステムは、以下のごとくです。
(I) Evidence
エビデンスの質は4種類

(II) strength of recommendation
推奨の強さ（推奨度）は2種類

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADE point, クリニカルエビデンス

publication bias

2008年1月22日 Posted by aihara

GRADEシステムは、診療ガイドラインを作成する立場の人（つくる）、だけではなく、ガイドラインを使うというよりも、実際の医療の最前線での臨床医が、目の前の患者になんらかの介入（治療・診断など）の推奨を決定する場合のエビデンスの質評価にも参考になるもので、従ってGRADEシステム ≠ 診療ガイドライン作成ということです。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準には、研究デザインの他に、いくつかの判定基準があります。
rate-down５因子のひとつが、報告バイアスで、１段階等級ダウンと考えますが、最近２つの臨床論文がこの報告バイアス（ひとつは代理アウトカム、小サンプルサイズ）で問題となっています。

■-(I) Selective Publication of Antidepressant Trials. NEJM 2008; 358: 252-60.

[方法]：患者 12,564 例を対象，12 種類の抗うつ薬の試験に対する米国食品医薬品局（FDA）のレビューを入手し、系統的な文献調査を実施した。

[結果]：FDA に登録された試験 74 件中，31%（n=3,449 例）は出版されていなかった．
FDA により結果が陽性であるとみなされた計 37 件の試験は出版されていたが，1 件は出版されていなかった．FDA によって陰性あるいは疑問のある結果であるとみなされた試験は，出版されていない（22 件）か，陽性の転帰を伝えるような形で出版されていた（11 件）．出版された文献に基づくと，実施された試験の 94%が陽性であるとみられた．これに対して，FDA の分析で陽性であることが示されたのは 51%であった．FDA と学術誌のデータセットについて個別にメタ解析(random-effects model)を行ったところ，ESの増加は，個々の薬剤では 11～69%の範囲で，全体(overall mean weighted ES)では 32%(0.31-0.41)であった。

■-(II) ENHANCE Results Yield Disappointment for Ezetimibe (Heartwireより)
ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者720例を対象（2年間の治療期間）として実施された研究で、エゼチミブ＋シンバスタチンには、シンバスタチン単独を上回る有効性は認められなかった。

本試験は、臨床アウトカム試験ではなく、アテローム動脈硬化性プラークに対する薬物療法の効果をモニタリング（頸動脈超音波検査）という、代替アウトカム評価です。
心血管系イベントについては、2群間で差はなく、本試験は、心血管系臨床イベントを評価するには十分な検出力をもたなかった。なお、理由は不明ですが、この成績は2年間報告が遅れたというか、遅くなったということです。

これらの例のような報告バイアスは、エビデンスの質を下げる大きな要因です。従って、なんらかの陽性（あるいは陰性）結果の研究、小さなサンプルサイズ試験などが報告された場合、系統的レビューを探すとか、バイアスのチェックが必須です。
報告（出版）バイアスは、GRADEエビデンスの質評価の一つで、GRADE-rate・down factorです。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: 出版バイアス

GRADEガイドライン作成手順（GRADE-GLGL）-はじめに

2008年1月19日 Posted by aihara

GRADEシステムを採用した診療ガイドライン作成とはいったい、どのようにするのだろうか？とくに、新しいなにかがあるのだろうか？国内のガイドラインとどこが違うのだろうか？など、いろいろと疑問をもつ方もいると思いますので、徐々に　guidelines for guideline using GRADE system （GRADE-GLGL）の手順を紹介していきたいと思います。ただし、本GRADE-GLGLは個人的に作成したものであり、単にGRADEシステム理解のための補助資料のひとつにすぎません。GRADEガイドライン作成手順の紹介の中で、できるだけ臨床の具体例を使って説明したいと思います。

■国内の現状と海外の状況
国内で発表された診療ガイドラインで、GRADEを”適切に”利用しているものは現時点では皆無ですが、GRADEを利用したとするガイドラインにおいては、GRADEを”推奨の決定”だけに利用するという不適切があります。

国内現状 vs
海外現状を比較すると、GRADE普及の相違がわかります。

GRADEの基本である、エビデンスの質の評価基準、および、推奨度の判定については、これまでも紹介してきたことですので、以下の関連リンクを参考にしてください。
—————————————————————-
● GRADE system-jp
● GRADEシステムに関する情報
● GRADE-FAQ翻訳版
● GRADE-GLGL日本語手順（#1-#10）(*)
—————————————————————–

(*)GRADE-GLGLは、HTML、HTMLリンク、pdf、doc、jpg、などのファイルとして、全部で100個程度からできています（相原作成、2007年～）。

また、GRADE Working groupの中心にいる、Guyatt, Oxman, Falck-Ytterと相談して決定したことですが、日本でGRADEシステムを利用したガイドラインを作成しようと決定した場合は、可能ならば、GRADEのHPでも紹介したいという方針ですので、当該担当者は私かGRADEメンバーに連絡していただきたいと思います。

GRADEのエビデンスの質評価：

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADEシステム、エビデンスの質評価

GRADEシステムと費用効果分析-2

2008年1月17日 Posted by aihara

患者アウトカムと介入の費用効果分析に関して、国内でも質の高い研究が発表されています。例えば、京都大学、手良向先生の慢性C型肝炎でのインターフェロン治療、あるいは、大阪府済生会野江病院、消化器科、羽生先生の論文（以下）があります。いずれも、費用対効果の解析支援ソフトを利用しており、前者では、TreeAge Softを利用し、後者ではエクセルを利用しています。

■羽生泰樹論文：早期胃癌治療における内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）の臨床疫学的評価：患者アウトカム及び費用対効果の観点から（Gastroenterological Endoscopy 2006; 48: 12-22）

■目的：早期胃癌治療でのESDの保険診療下での合理的な導入根拠を検討する
■方法：胃癌治療ガイドライン適応病変に対して、初回治療後3年間の効果・費用の計算が可能な判断分析モデルを作成し、従来法EMRと比較した。
■結果：患者QOLに影響する再内視鏡治療、外来手術、内視鏡検査の回数、入院、通院日数で、ESDは従来法より優れていた。ESDの総費用が従来法より高額にならないESDの手技料の閾値は、20,9061円となった。

■結論：閾値の条件では、ESDは従来法に比べて、患者アウトカム、費用対効果に優れた治療法と評価された。ESDの導入・普及により、医療効果の向上のみならず、医療費削減が可能であり、早期に本研究の結果に基づいた適切なESDに対する手技料の設定が望まれる。手技の普及に際して、治療方のもつ効用、経済効率を損なわぬよう、適切な手技習得のためのプログラムの確立が肝要と考えられた。
———————————————————–

昨年の5月に、直接、羽生先生より本論文別冊をいただきましたが、当時GRADE論文作成で大変な時期でして、当ブログでの紹介が遅れてしまいました。
本論文は、文献検索においてのpubMedや国内での検索式を[方法]の部分に記載し、さらにアウトカムをいくつかの種類にわけて検討し、そして、funnel plotを用いて公表バイアスについての比較検討を実施しています（最終的なファンネル・プロットの分布の評価は、バイアスではなく、症例数の影響が強く関与）。

総費用がESDと従来法で同額となるESD手技料の閾値、209,061円（約2万点）として、これ以下の手技料設定の条件下では、従来法EMRよりも効果で優れているのみならず、費用対効果で優れているという、優位な選択（dominant option）と評価されています。考察では、今後前向きにESD施行例の長期予後が良好なことが証明されれば、ESDの本格的導入により、さらなる早期胃癌治療の医療費削減が期待される、と記載しています。

このような、患者にとって重要なアウトカムについてエビデンスを評価し、さらにコスト・医療資源についての検討を含めて診療ガイドラインを作成すべきというのが、GRADEシステムです。GRADEが推奨するBalance sheet（evidence profile）は、通常の経済評価モデルとは若干異なる場合もありますが、費用効果を検討した論文が非常に少ないという問題があり、これまでの国内ガイドラインにおいてもコスト・医療資源に関してはあまり言及されない傾向があります。
ちなみに、英国NICEガイドライン関連として、GRADEシステムを採用した医療経済の論文が2008年春に発表されます

本論文は前向き観察研究ですが、resources analysis論文としては、非常に質の高いものと思います（★★★☆）。

なお、ESD手技料は、その後保険点数が収載されています。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: ESD, 早期胃がん, 費用効果分析

GRADEシステムと医療資源利用

2008年1月12日 Posted by aihara

GRADEシステムについて、エビデンスの質評価とその要約（summary of findings: SoF）に関する論文（part-２）を、HPトップにアップしました。
Aihara M, Guyatt G，Falck-Ytter Y. GRADE system and SoF: Going from evidence to recommendation (II) Therapeutic Res.28;2007: 2335-54

GRADEは、診断や治療に関するシステマティックレビューやガイドラインにおけるエビデンスの質や推奨を評価するシステムですが、さらに医療資源・コストについての経済評価・費用効果分析の面でも適用できる基準となっています。最近、英国NICEガイドライン作成グループの一部がGRADE採用を決定しました。

自作の、GRADEを利用したガイドライン作成手順にもあるように、医療資源や・コストのアウトカムにおいては、通常の診断・治療介入のエビデンス評価と比較して、少し異なっている部分もあるようですが、GRADE working groupによると基本的なエビデンスの質評価のためのGRADEシステムは同じであるということです。

費用効果分析の場合においても、バランスシート（GRADE evidence profile）の作成がその後のエビデンスの評価に有効であり、システマティックレビューではSoFが作成されることになります。これまでの経済評価の手法とは区別した部分（ecomic evaluationなど）があります。[GRADE論文中では、GRADE Balance sheet (evidence profile) vs economic models (economic evaluation)]

GRADEシステムを使った医療コストの評価にとって一番面倒なのは、特殊な用語がありすぎるためと思います。例：discounting, time horizon, incremental cost, incremental benefit, valuation, QALY,など

医療資源やコストなどの経済評価の理解のための、参考リストが以下です。
———————————————————–
(1) 福井次矢、他：EBMのためのデータ統合型研究
(2) 斉尾武郎、訳：EBMの道具箱（2版)
(3) 山本和利：EBMを飼いならす
(4) GRADE profiler HELP
———————————————————–

国内でも、経済評価に関して質の高い論文が発表されていますので、大阪府済生会野江病院、消化器科、羽生教授グループの論文を次回紹介したいと思います。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: GRADEシステム、医療資源、コスト