本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(pdf))の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ：解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。
[item #-2]
ほとんどの疑問は、患者（P）、介入（I）、比較（C）、アウトカム（O）に分けられる。
患者の治療について決断をしなくてはならない臨床医が想起するヘルスケア・クエスチョン（特に前景疑問）は、関連する患者集団、治療方法や曝露、および、治療や曝露によって生じる“ 患者にとって重要なアウトカム” を特定したものであり、基本的にはPICOの4 要素から成っている。
注：
通常は、PICO 形式の中の特にPIO（Patient, Intervention, Outcomes）について明確にして検索すると、関連するエビデンスを見つけやすい。
GRADEガイドラインの作成の流れを説明するために利用するシナリオは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。
スライド＃１７ にあるようなシナリオから、１つの臨床疑問を作成してGRADEガイドラインを作成してみるという作業です。
“固形癌患者において、非経口的抗凝固療法を実施すると癌患者の死亡率が低下できて生存延長につながるのだろうか？”という“治療”に関する疑問です。
臨床研究には、目的に応じて5つの分野（治療、害、鑑別診断、診断、予後）があり、それぞ
れに適した研究デザインがあります。たとえば、治療に関する研究にはランダム化比較試験(RCT) やシステマティック・レビュー、害の研究にはRCTや観察研究、診断研究には横断研究やRCT などが適しています。(GRADE本 p29)
注：
クリニカル・クエスチョン（臨床上の疑問、臨床疑問）という用語がEBMでは多用されますが、GRADE論文においては、より広い意味のヘルスケア・クエスチョンが記載されることもあります。これは、“対象が必ずしも患者ではないことがある“という理由です。
本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(pdf))に記載されている項目に対応しており、
GRADEガイドライン作成の流れ：解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。
本解説においては、ガイドライン作成のためのグループ編成は（WHOに準じた）以下のごとくとしまたと仮想します。（GRADE本の p148参照）
(1)ガイドライン運営委員会
(2)専門ガイドライン作成グループ（パネル）
(3)特別作業班（タスクフォース）
(4)事務局
(5)外部専門家
当仮想パネルには、癌専門医、臨床医、統計学者、ガイドライン作成経験のある人、システマティックレビュー作成者（最低2人）費用効果分析者、エンドユーザーである患者（あるいは患者代表者）、そしてGRADE working group memberがそろっています。・・・・・すばらしいチームです！
そして、重要な確認事項があります。
●ガイドラインパネルは全員、利益相反の公表が必要。
●パネル全員は、”GRADEを使う”ということに同意する。
これはとても重要なことであり、ある介入に関する推奨を決定する際の投票などに参加すべきではないメンバーがでてくる可能性があります。ある薬剤の開発に関与した人は、エビデンスの質評価には参加できても、当該薬剤の推奨決定には関与できない、ガイドラインに示す推奨決定結果によってメンバー脱退ということは許されないという原則です。当然ながら、ガイドライン作成者リストに名前だけを乗せるだけの参加はよろしくないということです。
また、エビデンス評価プロセスを含めた方法論的なレビューの実務に関しても、ガイドラインパネル（執筆パネルなど）から分離することが利益相反方針に合致することになります。
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[参考]
(1)利益相反の公表： (診療ガイドラインのためのGRADEシステム、付録B, p152)
(2)GRADEシステムとGRADEガイドライン作成(online, 2008)：
ガイドラインパネル編成、プロセス確立
GRADEシステム（以下GRADE)を使った診療ガイドラインを作成する際には、具体的にどのようなアプローチなのかということを、2008年にweb上で解説しました。GRADEシステムとGRADEガイドライン
4年後の現在でもGRADEの基本は不変ですが、minor changeがあります。
GuyattとSchunemann率いるGRADE working groupが、JCEシリーズを発表しつづけている現在、GRADEを理解するためにも、もう一度GRADEを使ったガイドライン作成過程を再確認する必要があります。
GRADE-Jpn/GRADE-Jpn MLにおいて発表したものを同時に本ブログでも紹介します。本内容は、システマティックレビュー（実施）作成者、医療技術評価(health technology assessments: HTA）を実施するグループや診療ガイドライン作成の関係者に役立つと思います。
（上記のMLへの参加は自由ですが、氏名と所属だけ管理人である私に連絡ください）。
解説のために、ブログで利用する主な資料は以下です。
(1) GRADE_GL作成の流れ(エクセルファイル名：grade_cpg_flow_20120620-2.xls)
湯浅秀道先生（国立病院機構、豊橋医療センター、歯科口腔外科）が作成したものを暫定的に改変しています。
(2)「GRADEシステムの使い方」（PPTファイル名： how_to_use_grade_aihara_20120426.ppt）
GRADEシステム” より圧縮版のDL可能です。
(3)診療ガイドラインのためのGRADEシステム（相原、凸版メディア出版、2010年）
（以下GRADE本と略）
図は、GRADE_GL作成の流れ(エクセルファイル名：grade_cpg_flow_20120620-2.xls)の一部です。今後、エクセルのB列に示すItem numberに従って、ガイドライン作成の流れを解説します。
アウトカムの重要性の３分類： 「推奨につながるアウトカムは重大(critical)なものだけ」
「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」 p31より
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GRADEでは、アウトカムの重要性は、9段階の点数で相対的に評価し、それらを3点きざみで3つに分類する。意志決定にとって、「重大：7〜9点」、「重要：4〜6点」、「重要ではない：1〜3点」
の分類である）。この3つの分類の中でシステマティック・レビューに関係するアウトカムは、「重大」
なものと「重要」なものであり、両者をGRADEエビデンス・テーブル（エビデンス・プロファイル、
SoFテーブル、レビュー概要テーブル、第2章）に含まなければならない。ガイドラインの推奨に主に
影響するアウトカムは、「重大」なアウトカムである。
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そして、次の２つのGRADE基準があります。
１. 重要（評価が４～９）、または重大（評価が７～９）と考えられたアウトカムのみをエビデンスプロファイルに含めるべきである。
２. 重大（評価が７～９）と考えられたアウトカムのみが、推奨に影響を及ぼす主な要因であり、その推奨を支持する全体的なエビデンスの質を決定するために使われるべきである。（重要なアウトカムは「推奨」には考慮しない
注：アウトカムの相対的な重要性を考慮するための３ステップ、および、「何をするのか？、なぜそうするのか？、どのように実施するのか？、根拠は？」は、上記GRADE書籍を参照ください。
これまでの解説と同じ内容ですが、GRADEシステムを使った「エビデンスの質評価」は、システマティックレビュー(SR)と診療ガイドライン(CPG)では、少し異なります。
GRADEハンドブックにも記載されているように、SRにおいては、「各アウトカムに関するエビデンスの質」を評価します（quality of evidence for each outcomes)。
一方CPGにおいては、「アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの質]」を一つだけ決定します。（実際の診療を考えると、当たり前のことなんですが）(overall quality of evidence across outcomes)
参考：
・ 診療ガイドラインのためのGRADEシステム
・ GRADEハンドブック(ver 3.2)(現在versionは3.6)。
以下に、仮想メタアナリシスの図を作成しました。
ある一つの臨床疑問について、３つの重大な(critical)アウトカムと一つの重要なアウトカムに関するエビデンスの質を示しています（高、中、低の３種類と、グレードダウンの理由、limitations, imprecisionなど）。
CPGにおけるエビデンスは、GRADEの規則 「重大なアウトカムに関するエビデンスの質の中で、最も低いものを全体的なエビデンスの質とする」により、このケースでは、「中(moderate)」の質と判定されます。
CPGにおける推奨の強さと方向は、「エビデンスの質(moderate)」のほかに３つの要因（利益と不利益、価値観・好み、コスト）を考慮して決定することになります。
英国NICEの一部は、2008年からGRADE採用です。
ただし、推奨の表現とか、使用するシンボルなどは、GRADE woring groupのものとは異なっています。
2008年5/31までにドラフトを公開し意見を募集ということでしたが、GRADEシステムの採用は決定しています。
日本でも早く、検討すべきなのですが、・・・
GRADEシステムを利用した NICE guidelines manual: Consultation on the 2008 update
が発表されました。特に経済評価を含めたもので、そこにGRADE基準を採用です。
Sepsis 救命キャンペーン2008、あるいは、ASCO (oncology)のGRADE採用など、次々とGRADEが登場しています。その全てが、GRADE working groupのオリジナルGRADEシステムと同じということではないので注意が必要ですが、中にはGRADE理解の参考になるものもあります。
今回のNICEガイドラインは改変モデルの代表です。これまでも、また今後も、あまり個人的には推奨できないGRADEガイドラインは本ブログでは紹介しないようにしています。
単に今回は、独自の基準を変えずにきたNICEが”GRADEシステムを採用”という事実だけでの報告です。
modified GRADEには気をつけるべきです。一度改変すると、後々に修正が大変となります。
GRADEシステムについては、cochrane Handbook (ver 5)にも記載されていますが、本ハンドブックは膨大な量で、すべて英文なので理解するのには負担が大きいですね。
GRADEシステムを利用した診療ガイドライン作成の後半です。
GRADEに関して3月にoncologyおよびUrology領域から、ガイドライン作成におけるGRADEのメリット、およびGRADEを利用した系統的レビューが報告されました。
GRADE利用ガイドラインにおいては、
エビデンスの質分類と推奨の強さの評価が分離されていることと、推奨決定のためには以下の４つの要因を考慮することが必要です。
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■エビデンスの質
■望ましい効果と望ましくない効果のバランス
■患者の価値観・好み
■コスト
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従って、重要なアウトカムについてエビデンスを収集・統合し、全体的なエビデンスの質を等級づけし（GRADE評価項目：limitations, inconsistency, indirectness, imprecise, magnitude of effect, confounding reducing a demonstrated effect, dose-response gradient）、同時にこれらのエビデンス要約としての、介入群や対照群でのアウトカム発生、相対的・絶対的危険などを含めたGRADE evidence profileをまとめることになります。
また、推奨の決定にはエビデンスの質だけではなく、
benefit / downsides(害、負担、コストなど）バランスを評価するというものです。
エビデンスの統合や、要約を作成する支援として、コクランRevMan5、あるいはGRADE profilerという支援ソフトが今後公開されます。
ガイドラインを作成する者や、使う側の臨床医もコクラン・ハンドブックなどをより理解する必要があります。
■GRADEシステムとSoF、Therapeutic Res. 28: 2335-2354, 2007（相原、Guyatt, Falck-Ytter）
■GRADE-FAQ翻訳（相原）
これまでもGRADEシステムについて、ブログあるいはHPリンクで紹介説明してきましたが、診療ガイドラインでのGRADE利用とはいかなるものかを紹介したいと思います。
GRADEシステム(概略),あるいは、FAQ翻訳、GRADEシステムwebサイトなども参照ください。
GRADEシステムを理解することは医学論文の質を評価できることにもつながり、これまで発表されている論文からのエビデンスの統合（synthesis)、系統的レビュー作成、メタアナリシスをも可能にさせるかもしれません。しかし、GRADEを使った診療ガイドラインにおいては、エビデンスの質と推奨を別々に考慮するという点が特徴です。
EBMやGRADEの基本的なことですが、系統的レビュー作成、医療技術評価（HTA: Health technology assessment)、診療ガイドライン作成において、患者にとっての重要なアウトカムがなにか、そして臨床疑問（CQ)をどのように定式化するかということがスタートです。
■GRADE profilerを使ったアプローチでは、臨床疑問を原則として4種類のCQの形式にします。常にPICOを意識したものですが、特にアウトカムが主体です。
■エビデンスはどうして検索するのか？・・・・
エビデンスの検索の方法としてはいろいろです。もし時間が十分ならば、さまざまなツールを使用して、PubMedでも種々のフィルターやMeshなどを使い分けて、批判的に吟味してという方法もありますが、近年は効率のよい質の高いエビデンスを探すための手法は、最初にPubMedというよりは、むしろ既存の系統的レビューなどを積極的に利用するという考えです。検索ツールとして、参考となるいくつかの代表例をリストアップしておきました。
Hynes 5Sは、有名なピラミッド構造で、systems, summaries, synopses, synthesis, studiesからできているものです。すこし前までは、４Sでした。
■GRADEでは、推奨度は2種類(strong, weak)、エビデンスの質=4種類（high, moderate, low, very low)です。
