内科医のエビデンスに基づく医療情報

2015年10月7日 Posted by aihara

ガイドラインにおける予後に関する疑問の位置付け

GRADE JCEシリーズで解説されている内容です。

The role of questions of prognosis in guidelines
ガイドラインにおける予後に関する疑問の位置付け

GRADEは、予後に関する疑問の根拠となるエビデンスの質を評価するための正式な枠組みを提供していない(*)。しかし、ガイドライン作成においては予後に関わる疑問が重要であることが多い。たとえば、インフルエンザや多発性硬化症のアウトカムを左右するかもしれない介入について取り上げる場合、当該疾患の自然経過を確認する必要がある。そのためには、集団（インフルエンザまたは新規発症の多発性硬化症）とアウトカム（死亡率または再燃率、ならびに進行）を定義する必要がある。予後に関わるこのような疑問は、年齢、性別、重症度などのような複数の予測因子を盛り込むことでさらに明確に定義されるだろう。これらの疑問に解答することで、推奨を定式化し、治療効果に関するエビデンスを解釈するための重要な背景情報を得られる。特に、ガイドラインパネルは、当該地域における患者の予後が、試験で調査対象となっている患者の予後と類似しているかどうか、ならびに推奨を策定する上で考慮すべき重要な予後サブグループが存在するかどうかについて、判断する必要がある。

*予後研究へのGRADE適用論文は、出版されつつあるものの、研究デザインの問題やGRADEの８要因についての概念が十分確立したとはいえない現状です。
GRADE関連資料 の、”予後GRADE”に関する記事を参照のこと。

実際、予後のエビデンスプロファイルの不具合は解決されているかどうかチェックしてみると、・・・・2015年10月現時点では、いまだ修正されていません。exportしたエビデンスプロファイルを修正対応することは可能ですが、interactive evidence frameworkとしての修正は複雑な条件マクロ操作を伴うので、とても大変な作業だろうと思いますね。つまり、予後のSRのQoEに対しては、現状のGDTが十分に対応できていないということです。

しかし、予後に関する質の高いSRがないとしても、臨床エキスパートは、治療のシステマティックレビューで得られた相対効果からの絶対効果を利用することで、ベースラインリスクや予後を考慮して、エビデンスから推奨への変換を図ることになります。

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2015年10月6日 Posted by aihara

疑問を定式化し、重要なアウトカムを決める

Guyattらが、診療ガイドラインにおける疑問の定式化と重要なアウトカムの決定に関する以下の重要ポイントを発表したのが2010年なので、もう5年も経過したことになる。

Key points

GRADE requires a clear specification of the relevant setting, population, intervention, comparator(s), and outcomes.

Outcomes of interest should be those important to patients: if patient-important outcomes are represented by a surrogate, they will frequently require rating down the quality of evidence for indirectness.

Questions must be sufficiently specific: across the range of populations, interventions, and outcomes, a more or less similar effect must be plausible.

For a guideline, an initial rating of the importance of outcomes should precede the review of the evidence, and this rating should be confirmed or revised following the evidence review.

Guyatt GH, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. JCE 2011;64:395-400.

しかし、国内の医科GRADEガイドラインをみるかぎり、GRADEの基本が守られていないものが多い。
GRADEを利用した国内の診療ガイドライン

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Categories: GRADEシステム, JCEシリーズ

2015年10月6日 Posted by aihara

ガイドライン作成における疑問の定式化と予後

GRADE JCEシリーズで何度も記載されているように、ガイドライン作成においては、以下の点に留意することが大切と思います。

Ensuring the question framing is appropriately specific
疑問の定式化には適切に具体性を確保する

ある特定の比較対照と比べた場合の、ある介入の相対リスクは、通常の場合、一連の異なるベースラインリスク間で類似しているため、システマティックレビューにおいて、一連の異なる患者サブグループに対し、相対効果として単一の統合推定値が導き出されるのは、通常の場合は適切である。

しかし、アウトカムのベースラインリスクが異なる患者サブグループ全体に当てはまる単一の相対リスクが示されている場合でも、診療ガイドラインにおける推奨はサブグループによって異なる場合がある。たとえば、不便さを伴い、深刻な出血リスクの高いワルファリン療法の妥当性は、脳卒中リスクがきわめて高い心房細動患者では脳卒中リスクがきわめて低い心房細動患者と比べてはるかに高いものとなる。高リスク患者においては絶対リスク減少がより高いことから、副作用のリスクが高く、不便さに耐えなければならないことも正当化される。サブグループ間でエビデンスの質が異なる場合もあり、この場合は複数の異なる推奨が示されることになるだろう（エビデンスの質がより高い場合には介入が推奨される可能性、または強い推奨が示される可能性が高くなる）。したがってガイドラインパネルは同一のメタアナリシスに含まれる高リスク患者と低リスク患者、ならびにエビデンスの質に差がある患者に対しては、個別の疑問を定義（ならびに個別のエビデンス要約を作成）しなければならないことが多い。

したがって、診療ガイドラインに関連するanalytic frameworkを作成する際には、患者の併存症やベースラインリスク、予後を考慮する必要があります。

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Categories: GRADEシステム, 予後研究

2015年9月29日 Posted by aihara

大腸ポリープ診療ガイドライン2014・・・・・　Not GRADE

国内のGRADEガイドラインが適切に作成されたものかを、国際的に使用されている基準（一部改変）を使って評価しています。

GRADEを利用した国内の診療ガイドライン

日本消化器病学会作成の診療ガイドラインのうち、今回公開された、「大腸ポリープ診療ガイドライン2014」をチェックしました。

●大腸ポリープ診療ガイドライン2014

http://www.grade-jpn.com/jp_grade/daichopolyp.html

http://aihara.la.coocan.jp/blog/wp-admin/post.php?post=2547&action=edit#

●判定結果：
８項目中、明らかに利用基準を満たしているものは合意形成項目の１つだけである。GRADEガイドラインの作成基本を逸脱している。

本学会による一連の他のGRADEガイドラインは、（序文や方法論をみると）同じ手法で作成しているので、全てが同じ特徴を有していることでしょう。
Mindsグループが、AGREE-II評価を実施したうえで、内容を承認し、同サイトで公開しているガイドラインであることに驚くばかりです。

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Categories: 国内の診療ガイドイラン

2015年9月29日 Posted by aihara

The EtD frameworks are flexible

(http://www.decide-collaboration.eu/ietd-interactive-evidence-decision-tool)

Templates for different categories of decisions

– clinical practice recommendations about preventive, therapeutic, or rehabilitative interventions;
– decisions made on behalf of a population about which clinical interventions are paid for by a third party (coverage decisions),
– clinical practice recommendations about tests used for diagnostic, screening, monitoring or other purposes (tests), when there is no direct evidence of the effects of the diagnostic intervention on patient outcomes resulting from management decisions based on the test results;

●Clinical recommendation – individual patient perspective – This template is for recommendations (about preventive, therapeutic, or rehabilitative interventions) for individual patients and clinicians made from the perspective of individual patients.
ー（以下省略）ー

The EtD frameworks are flexible．Organisations may elect to modify these templates using the Administration>Templates function in the iEtD; they can modify the terminology (and language), the criteria, the response options for criteria, the use of detailed judgements and the guidance for using the framework to ensure that the framework is fit for their purpose. For example, guideline developers may have assessed the priority of problems prior to making recommendations and therefore might elect not to include this as a criterion. Conversely, some organizations, due to their mandate, might elect to consider a factor, for example, autonomy or sustainability, separately as an additional criterion rather than as a detailed judgment for a broader criterion.

********
現状では、最低限の基準（例、GRADE教科書2版 p168）のみ利用するだけでかまいわないと思います。

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Categories: DECIDE, GRADEシステム

2015年9月28日 Posted by aihara

Guideline development tool (GDT)の利用の注意

DECIDE/GRADEが推進するエビデンスから推奨作成ツールの一つである、GRADEpro Guideline development tool（GDT)についての注意です。

GDTは、ほぼ毎月、なんらかの改変修正が行われています。たとえば、エビデンスプロファイルやSoFテーブルの作成表示方法や、エビデンスの質評価におけるdirectnessの判定をさらにわかりやすく容易にする表示（下図）や、EtDテーブルの評価項目などが（公開当時より）変更になっています。

しかし、GDTの基本は変わっておらず、以下です。
*********************************************************************
エビデンステーブル（Evidence table）は、医療専門家、患者、一般市民、ガイドライン作成者、政策決定者が決断の情報源を得るには、簡潔かつ明確な構造化されたエビデンス要約にアクセスできるようになっているべきである。エビデンスを要約するには明白な医療上の疑問が鍵となるが、特定のユーザーにとっての必要条件は内容や詳細において異なるかもしれない。
GDTによって作成されるもう1つの表である決断表（Decision table）には、根底にあるエビデンスの質、利益と害のバランス、価値観と好み、資源に関わる要件に基づいて推奨を行うための論拠が含まれるべきであり、この表は、ガイドライン作成者が推奨を作成する際に下す判断を列挙するために使用されるものである。
*********************************************************************

したがって、現状では、診療ガイドライン作成時に、ガイドライン作成後の普及や公平性などまで踏み込んだEvidence to Decisionテーブルを含めることは、ガイドライン作成チームの負担がとても大きなものとなると考えるべきです。
各ガイドライン作成チームが、利用しやすく、わかりやすくしたものを考案し対応するだけで十分であり、むしろ、DECIDEでは、ガイドラインの視点に合わせた改変を勧めています。

（2015/09/28時点）

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Categories: DECIDE, GRADEシステム

2015年9月24日 Posted by aihara

信頼できる診療ガイドラインを作成するために

信頼できる診療ガイドラインを作成するための基準としては、以下の２つが代表的です。

(1)米国IOMの「Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines（信頼できる診療ガイドライン（CPG）作成のための基準）」

(2)診療ガイドラインの国際的ネットワークであるGIN (Guidelines International Network）の「Guidelines international network: toward international standards for clinical practice guidelines」

これらの２つの基準の違いに関しては、IOM基準は非常に厳格で、GINのminimum G-I-N standardsはIOMよりは緩やかなものでより現実的で実行可能な基準と考えられていますが、米国においては、ATS (American Thoracic Society)を含むガイドラインの専門家団体は、IOM基準を順守するよう要求されているようです。

●minimum G-I-N standards：

●どのような基準を設定すべきなのだろうか：

While both the G-I-N and IOM standards will likely improve the trustworthiness of guidelines produced by professional societies, together they bring several additional challenges. First, development groups must choose between the minimum G-I-N standards and the more rigorous IOM standards, or perhaps something in between.

(A Guide to Guidelines for Pulmonary, Sleep, and Critical Care Medicine Clinicians. Proc Am Thorac Soc. 2012 Dec;9(5):211-4.）

●他には、「GIN-McMasterガイドライン作成チェックリスト」という、GRADE working groupが中心となって作成したものもあります。
GRADE教科書2版の、オンライン資料サイト（以下URL）より、DL可能です。
http://www.grade-jpn.com/online_supplementals/online_supplemental_materials.html

●GRADEを使った診療ガイドラインならば、「GRADEを利用したとする最小限の基準（GRADE利用基準」を参考にすべきです。
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/japanese_grade_cpg.html

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Categories: GIN, GRADEシステム, IOM基準

2015年9月15日 Posted by aihara

AGREE-IIを使った診療ガイドイランの質評価

作成された診療ガイドラインの質がどのようなものかを、一般の人が分かるように、AGREE-II評価スコアを提示してほしい。
また、その評価に際しては、ガイドライン作成グループとは独立した外部評価委員が実施すべきと思います。

●AGREE-IIを使ったスコアリング

●AGREE-IIスコアによる診療ガイドラインの質評価基準に関しては、いくつかのものがあるが、統一されたものはない。

●例１：CTFPHC’s criteria for high quality. (ref)
◦Scores of at least 60% on the AGREE II domains of Scope and Purpose, Rigor of Development and Editorial Independence.
◦At least 60% consensus on the question that asks whether the CPG should be supported or not

●例２：Quality evaluation (ref)
A guideline is ‘‘strongly recommended’’ if the majority of items (above 4 items) scored above 50%. A guideline is ‘‘recommended’’ if 3 main items scored above 50%. A guideline is ‘‘not recommended’’ if all items scored below 50%.

●例３：Overall quality Assessment of guidelines (ref)
6 CPGs were strongly recommended as a result of the majority of item (above 4 items) scores being above 50%.These CPGs were produced mainly by the National Guideline Clearinghouse (NGC). One guideline [22] is recommended due to 3 main item scores being above 50%. One CPG [24] was not recommended due to all item scores being below 50%.

*************************************************************
国内ガイドライン例、90％評価得た「高血圧治療ガイドライン2014」：

私には、このガイドラインは、AGREE-IIの基本的かつ最も重要なドメインである、「領域3. 作成の厳密さ　RIGOUR OF DEVELOPMENT」の#9を十分に満たしているとは思えない。そもそも、Minds2007システムを使ったガイドラインであり、総体エビデンスの概念が欠如している手法です。
CPG作成法の根幹に疑問があるのに、90%評価点というのは、どうかなあと。
****************************************************************

以上から、ガイドライン作成グループとは独立した組織が、一定の基準を使って、AGREE-IIスコアとともに、high-quality, moderate quality, low-qualityなどと評価すべきと思います。
そうしないと、多くの読者はガイドラインの質を知ることができないですが、実際にAGREE-IIスコア基準作成となると難題ですね。

他にどんなガイドライン質評価基準があるのかを、次回紹介したい。

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Categories: AGREE, 国内の診療ガイドイラン

2015年9月11日 Posted by aihara

ワークショップの課題とパネリストへの質問 (IOM)

診療ガイドライン作成にあたって、パネリストには具体的にどのような質問をすべきなのだろうか。

IOMの信頼できる診療ガイドライン（Clinical practice guidelines we can trust）に記載されている、「ワークショップの課題とパネリストへの質問」（Appendix B）で、2010年1月のWashington, DCで開催されたワークショップで利用されたものが以下です（フリーで公開されているものなので、紹介します）。

Questions for the Panelists

What do you believe are the biggest challenges clinical practice guidelines developers/users face today? For example:

What do you do when the scientific evidence is absent or poor?
How do you reconcile disagreements in evidence interpretation among guidelines?
How do guidelines accommodate subgroups (e.g., older populations or persons with multimorbidities) whose treatment outcomes may differ from the average patient?
Are there other challenges you believe are important?

What topics and/or processes do you think the committee should consider in deriving quality standards for clinical practice guidelines? For example:

What should the composition of CPG development panels,in particular the balance of methodologists, topical experts, and consumers, look like?
What methods might be developed for determining which recommendations among those in a guideline should be applied to quality measures or electronic medical record decision prompts?
Is there an available assessment tool that adequately rates both the level of the scientific evidence and strength of clinical recommendations that should be used as standard practice in guideline development?
What administrative (e.g., accreditation) or legal approaches might improve the quality of clinical practice guidelines?
What explicit approaches might harmonize guideline developers and increase guidelines convergence?
What types of strategies might promote greater use of guidelines?
Are there other characteristics of guideline standards you think are important for the committee to consider?

上記を翻訳したものが、こちらです.（WORD、PDF）。

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Categories: IOM基準

2015年9月10日 Posted by aihara

「GRADEにおけるevidence評価と伝統医学」の誤解

以下は岩崎鋼先生（東北大学大学院医学系研究科・医学部）のFBにおける記事（2015/9/9）です。この内容には、GRADEに関する基本的な誤解や、GRADE適用前の判断の誤解があります。転載可ということですので、その出典を明記して紹介し、どこがおかしいのかを簡単に説明します。

GRADEにおけるevidence評価と伝統医学（岩崎：転載可、但し出典を示すこと）

既に何度か述べたように、The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) system ではQuality of Evidence (QoE)とRecommendation Strength (RS)という二つの観点から治療法を検討する。従来のエビデンス・ヒエラルヒーがもっぱらエビデンスの質だけを評価していたのに比べると、RSが新たに追加されている。

しかし、RSについてはまだ新しい概念であり、固まっていない部分もあり、またその評価は極めて難しい。特に、高齢者医療や漢方など幅広い領域を扱う場合、これを実際評価するのはかなり困難である。

そこでここでは、QoEに限って、ある有名な方剤を例にとって考えてみたい。釣藤散である。

GRADEはRCTでないcase seriesをも評価の対象とするが、ここでは紙面の関係上、RCT以上に限ってのべる。釣藤散には、認知症を対象としたDB-RCTが二つ存在するので、それを評価しようというわけである。

GRADEによれば、RCT以上の研究のQoEは初めはhighから評価がスタートする。しかし、ここでQoEを下げる5つの要因を考慮せねばならない（RCTでない場合は、他に上げる要因、というものもあるがここでは述べない）。

1.Limitations (バイアスリスク)：デザインが不適切、maskingが成されていないなど研究手法上の問題
2.inconsistency（非一貫性）：複数の同じRQの研究がある場合、研究によって結果が異なる
3. indirectness（非直接性）：知りたいことと研究結果が一致しない。
4.imprecision（不精確さ）：サンプルサイズの不足などで研究の精確性に疑問がある。
5.publication bias（出版バイアス）：都合のよいデータだけが出版された、あるいは出版に何らかの偏りがある

GRADEではこれらを元にして、QoEをhigh, moderate, low, very lowに分類する。では、これを用いて釣藤散の脳血管性認知症に対する効果を検証してみよう。

釣藤散は我が国の医療用漢方製剤の一つであり、脳血管性障害後遺症としてのADL改善を示唆する２本のDB-RCT(下記1,2)を有し、また薬理機序に関しても多くの報告がある。文献1は、伝統医学として世界で始めて行われたDB-RCTであり、その医史学的価値は計り知れない。

しかしながら、今GRADEシステムに照らしてその内容を評価すると、まずランダム化が封筒法であることがバイアスリスクに該当し、適切なsample size estimationや95%CIが記載されて居ないことは不精確性に該当する。さらに、RQが認知機能に対する効果を観るものであったのに対し、結果的に有意差が見られたのはADL, BPSDに該当する項目であったことは、非直接性に該当する。これらを総合すると、DB-RCTであるにもかかわらず、GRADE基準によるQoEはvery lowとなる。

文献2もDB-RCTであるが、認知症の中核症状である認知機能を評価した研究にもかかわらず、異なる疾患群（アルツハイマー病、脳血管性認知症など）を区別せず対象としており、疾患毎のサブ解析も行われていない。これはGRADE基準で言えば非直接性に該当する上、そもそも対照群の選択が医学的に妥当性を欠くため、limitationも指摘できる。にもかかわらずこの文献がJournal of the American Geriatrics Societyに掲載されたことについては、peer reviewを経ないレターであったため、出版バイアスも生じたと判断せざるを得ない。よってこの論文のQoEはやはりvery lowである。

以上を勘案すると、釣藤散の脳血管性認知症改善効果のQoEは不充分である。このように、世界で始めて伝統医学に関して行われたDB-RCTを有する釣藤散といえども、GRADEに於けるQoE評価は最低ランクの「very low」となってしまうのである。

伝統医学についてRSが一律に評価できるかどうかは、極めて難しい問題がある。しかし今後伝統医学に於いてもガイドラインなどを作成するに当たって、少なくともQoEに関しては、勘案せざるを得ないであろう。今後日本漢方、中医学ともガイドラインを作るという動きが出てきているが、この点をよく考慮する必要がある。

釣藤散論文

1.Choto-san in the treatment of vascular dementia: a double-blind, placebo-controlled study. Terasawa K; Shimada Y; Kita T; Goto S; Mizushima N; Fujioka M; Takase S; Seki H; Kimura I; Ogawa T; Nakamura S; Araki G; Maruyama I; Maruyama Y; Takori S. Phytomedicine vol4(1) 15-22 (1997)

2A Chinese herbal medicine, choto-san, improves cognitive function and activities of daily living of patients with dementia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Suzuki T; Futami S; Igari Y; Matsumura N; Watanabe K; Nakano H; Oba K; Murata Y; Koibuchi H; Kigawa Y. Journal of the American Geriatrics Society 53(12) Page:2238-40 (2005)

GRADEの、Weak recommendationの”weak”は、誤解されている可能性があるようだ(FB@8/31)において、国内GRADEメンバーがたとの大論争の結果を経てのこの発言なので、とても残念です。

上記内容の間違いのいくつかを以下に指摘します。

GRADEの５要因の説明も不適切な点が多々ありますが、それらは無視します。
（例、publication biasとselective outcome reporting biasの区別ができていません）

文献１のQoE= very low, 文献２のQoE= very lowということですが、GRADEの使い方を間違っています。
高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（案）でも、同様のアプローチをしたと判断したようですが、それは間違っています。

GRADEは複数の研究にわたる各アウトカムに関するエビデンスの質を評価するもので、個々の研究の質を等級するものではないです。
（GRADE rates the quality of evidence for each outcome across studies rather than rating each study as a single unit）

封筒法なので　high RoBという判定もいけません。

出版バイアスについても、選択的アウトカム報告バイアスとの区別ができていません。”この文献が～～peer reviewを経ないレターであったため、出版バイアスも生じたと判断せざるを得ない”とか、過去の”自分の研究なので、個人的にはpublication biasはあり得ませんと断言できる”などという不可解な発言も頷けます。
（GRADE considers selective outcome reporting under risk of bias (study limitations) since it can be addressed in single studies.）

つまり、GRADEの基本を誤って解釈しているということです。GRADEシステムにおけるさまざまな定義を曲解して、上記のような発言や、”GRADEはimmatureである”、”GRADEの推奨表は間違っており訂正されるべきである”などというのは混乱のもとです。高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（案）のパネル会議において大論争がおきたことも納得できますね。

BMJもしくはJCEシリーズを読んだほうが良いと思います。

蛇足ながら、（釣藤散の効果を否定するつもりは全くないですが）、医史学的価値が計り知れない文献１は、総数139例（CS 69例 vs 対照70例）でスタートし、解析時はそれぞれ59例と60例で、ITTではありません。また、文献２は、総数20例（CS群と対照群はいずれも10例）だけです。GRADEを使うと、このようなデータの効果推定値には確信がおけないと判断すると思います。

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