GRADE working groupが発足した2000年から、2010年10月末の現時点まで、GRADE関連論文がどの程度発表されているのかを調べるため、Pubmed検索してみました。
検索キーは、単純に”GRADE system” OR “GRADE approach”で、出版年による絞込みです。
[結果]
下図のように、GRADEの論文（全体で179件）は、ここ数年で倍増しています。
特徴は、GRADE working groupからBMJの６シリーズが発表された後から増加しています。ただし、診断や医療資源利用に関するGRADE論文はまだ少ないのが現状です。
今後JCEシリーズが発表されると、GRADE関連論文はさらに増えていくでしょうし、そして、それらがシステマティック・レビューや診療ガイドラインの作成・評価に影響を与えることになるでしょう。
高コレステロール、高LDLなどに関する国内の２つガイドラインをめぐって激しい論争が繰り返されています。
(A)動脈硬化性心疾患予防ガイドライン2007 年版（動脈硬化学会）
(B)長寿のためのコレステロール ガイドライン2010 年版（日本脂質栄養学会）
批判された側の循環器系ガイドライン・動脈硬化学会ガイドライン側は、日本医師会や日本医学会、動脈硬化学会が合同で、「長寿のためのコレステロールガイドラインは誤りである。科学的な根拠がない。」と発表しています。
医療の最前線の臨床医はどうすべきか・・・?
「ガイドラインとは何か｣、「推奨の妥当性と厳格性｣を考えると、結論は明らかです。
Guidelines should inform clinicians what the quality of the underlying evidence is and whether recommendations are strong or weak
(1) コレステロールガイドライン(CPG-B)においては、推奨の強さ（推奨度）やエビデンスの質の定義や評価の記載がない。
(2) CPG-Bでは「最も重要なアウトカムは、総死亡率」としており、”冠動脈性疾患に関連した主要心血管イベント”、”致死性あるいは非致死性脳卒中”など、患者にとって重要なアウトカムについてエビデンスの質の十分な記載がない。また、スタチン類にはLDL低下はあるものの心疾患予防効果がない、という誤った理解がある。
(3) CPG-Bの”推奨”の根拠は、単一の観察研究という「非常に低」のエビデンスレベル（GRADE）であり、厳格性のレベルは「低」（JAMA医学文献ユーザーズガイド）である。
(4) 治療の推奨の妥当性に関して、「JAMA医学文献ユーザーズガイド」の評価項目で検討すると、その基準を満たしていない。
(5) 動脈硬化学会のガイドライン(CPG-A)は、（手法はGRADEとは全く異なるものの）、エビデンスのレベルや推奨レベルの基準を記載しており、かつアウトカムやエビデンス評価（効果の大きさを含めて）を説明している。
しかし、CPG-Aにおいては、なんらかの限界のあるRCTsや効果の程度が大きい複数の観察研究のエビデンスの質をどのように判定するのか不明である。
また、「科学的根拠はない」という指摘は不適切であり、動物実験でも、症例報告でも、対照のない観察研究でも、いかなる研究も「科学的根拠」と思います。
——————————————
★ガイドラインの作成者や利用者は、EBMの教科書であるGuyattらの「JAMA Users’ Guides to The Medical Literature（第2版）」、あるいは日本語翻訳版の「医学文献ユーザーズガイド」（相原他、凸版メディア、2010年）を読んでほしいです。本書では例えば・・・・・薬剤クラス効果（22.5章）を参照： 個別患者データに基づくメタアナリシス、IDEAL研究、PROVE-IT研究などを解説しています。
そして、臨床医や患者のために、GRADEシステム（webサイト）を利用してほしい（これは、Guyatt教授らの願いでもあります）。
GRADEシステムのエビデンスの質評価において、「エビデンスの質を上げる３つの要因」があります。
・大きな効果
・交絡因子のための過小評価
・用量反応勾配
2番目の要因の「交絡因子～～～｣という文言が非常に長く、図表やスライドなどで記載する上で、やや面倒でしたが、対応用語として、antagonistic biasが使用されるようになりました（英文では、”All plausible confounding would reduce the demonstrated effect or increase the effect if no effect was observed”です）。（下図参照： Brozek J, et al: 2010. Apr.National Center for the Dissemination of Disability Research, GRADE)
[antagonistic biasの解釈]
|
観察研究において交絡因子があると考えられる場合に，「真の効果はあるのに，すべての交絡因子が報告された効果を減少させる方向に働く」，あるいは「真の効果はないのに，すべての交絡因子が効果を増大させる方向に働く」ことがある。 |
「診療ガイドラインのためのGRADEシステム｣（相原他、凸版メディア、2010年）より。
GRADE flow chart
JAMA Users’ Guidesフルバージョンの日本語翻訳版が完成、出版となりました（2010年10月)
医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル（第2版）（相原他、凸版メディア、2010年）
EBMの聖書ともいわれる JAMA Users’ Guides to The Medical Literatureですが、フルバージョンの A Manual for Evidence-Based Clinical Practiceの翻訳です。EBMの学習者だけではなくEBMの指導者にとっても有用なものと思います。
出版社、あるいはアマゾンから購入可能です。
国内でも多用されているCEBM(Centre for Evidence-Based Medicine)のエビデンスレベルについて、新しい分類表が今年の6月から公開されています。
臨床疑問のタイプ別に各ステップ（レベル）を評価し（アウトカムを中心としてエビデンスレベルを評価）、エビデンスのレベルはGRADEアプローチのように、等級アップやダウンとなりえる、ということです。
システマティックレビュー、HTA、ガイドラインの作成者や利用者は、ますます、GRADEシステムのDown/Up-grading factorsの理解が必要となります。
Care is needed to recognise that `quality of evidence` is not necessarily synonymous with `strength of recommendation`, and vice versa. Judgement is necessary. Only studies seeking outcomes relevant to patients` needs should be used.
（CEBMサイトより）
ついに日本で最初のGRADEシステムを利用した診療ガイドラインが登場しました。
● エビデンスの質は、個別研究のエビデンスのレベルを評価するのではなく、アウトカムを主体としてエビデンスを統合した総体evidenceを一定の基準を使って評価する[GRADE分類：高(A)、中(B)、低(C)、非常に低(D)]。
● 統合する研究の限界、risk of biasを評価する必要がある。
● 推奨の強さは、エビデンスレベルとは分離して判定する[強い(1)、弱い(2)の2種類]。
● ガイドラインにおいては、エビデンステーブル(GRADE evidence profile/SoF)を示す。
GRADEシステムを利用した実際の国内研究論文は、このガイドラインが最初です。最新のガイドラインの内容を、”フリーで公開”というのもすばらしいと思います。
今後、診療ガイドラインを作成するチームはこのガイドラインを参考にして、個別研究についてエビデンスレベルを評価するという従来システムを改善した手法を採用してほしいと思います。
治療GRADEの発表は歯科医グループが最初となりましたが、さて、診断GRADEはいずこのチームが???
JAMA Users’ Guides to the Medical Literature 2版(JAMA-UG2e)の出版後、EBM working groupの発表内容の一部はさらに更新されています。
最新のEBMを知るための最適なものがJAMAevidenceであり、本サイト内で紹介されている教育ガイドで解説されている基本ポイントが以下です（下図）。
————————————————————
●EBMの２つの原則 （Not all evidence is equal、Evidence alone is never enough）
●EBMの３つの機能 (Knowing, Doing, Understanding)
●EBMの5A’s (Assess, Ask, Acquire, Appraise, Apply)
————————————————————
エビデンスサイクルとしての５Aは、JAMA-UG2e(2008)では、Ask（疑問提起),Acquire（取得）,Appraise（吟味）,Apply（適用）の4A’sが解説されていました。
