STATAコマンドの紹介

出版バイアスの検出にファンネルプロットを利用して、非対称性をみる方法がありますが、非対称だからといって必ずしも”出版バイアス”によるということでありません。GRADEアプローチを使った出版バイアスの評価において注意すべき重要なポイントです。

メタアナリシスのファンネルプロットの非対称性が、出版バイアスによるものかそうでないのかの鑑別に、輪郭強調(Contour-enhanced)ファンネルプロットがあります。詳細は、GRADE書籍第2版のp85-87参照。

書籍では紹介できなかった出版バイアス例（受動喫煙と肺がんリスク）の輪郭強調ファンネルプロットとそのSTATAコマンドが以下です。

解釈：ファンネルプロットは非対称性を示し、Trim-and-fillによると、7件の研究（赤の▲）が欠けていると考えられる。そして、それらの全てがp>0.10の領域に存在していることから非対称性の原因として出版バイアスがありそうである。

Sven Kepes(Department of Management, School of Business Virginia Commonwealth University,Richmond, VA, USA)私信：
Based on the magnitude of the difference between the meta-analytic mean and the trim and fill mean, you can also categorize the bias as “negligible,” “moderate,” or “severe.”

ファンネルプロットで非対称性がある場合、Contour-enhanced funnel plotnを使ったさまざまな解析が役立ちます。両側検定vs片側検定の差も検出可能です。

フルデータが公開されているARDS-2016診療ガイドラインを利用して、TSAを実施してみました。

例１.CQ2：成人ARDS患者の初期の呼吸管理として非侵襲的陽圧換気（NPPV）を行うべきか
アウトカム：死亡

結果: True positive（no imprecision）

例２．CQ3：成人ARDS患者において人工呼吸を実施する際，一回換気量を低く設定するべきか
アウトカム：死亡

結果: False negative(imprecision*)

*: GRADEを使ったエビデンスの確実性（SR）の評価において、ARDSガイドラインパネルは、不精確さの根拠として”信頼区間が広い”と判断していますが、
meta-analysis including less patients than the required information sizeということなのでしょう。

ランダム化比較試験（RCT）は、治療効果に関する因果関係推測のゴールドスタンダードであり、RCTのメタアナリシスは予測される治療効果の検出力と正確性を高めるものです。しかし、メタアナリシスは偽陽性結果をもたらすリスクがあり（治療効果がないのに治療効果があるような報告）、特に小規模RCTが過剰評価につながりやすいとされています。通常のメタアナリシスにおけるランダム誤差を解消し、誤った結論に対処すべく、以下のTrial Sequential Analysis（逐次解析）が開発されました。

・Pogue and Yusuf(1997,1998)が、累積メタアナリシスにおけるLan–DeMets trial sequential monitoring boundariesの作成法を提唱。

・Wetterslev (2008)が、異質性を調整した方法として、Trial Sequential Analysis（TSA）と名付けた手法を発表。
Trial sequential analysis reveals insufficient information size and potentially false positive results in many meta-analyses. Brok J, et al. JCE 2008; 61: 763-9

TSAは、RCTを年代順に並べて、古い方から順番に累積メタアナリシスデータとして有意差検定を行う方法です。
解析の実際としては、事前に設定した、臨床的に意義のあるとする効果推定値、α/βエラー、からの最適情報量（OIS）を、実際の累積メタアナリシスの統合推定値のZ値と比較します。

TSAのために利用できるツールが、STATA（コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）を組み合わせたものです。
Miladinovic B, et al: Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses. STATA journal 2013; 13(1): 577-91.

 

■TSAの４パターン

TSAによる４つのパターンの解釈が以下です。

1. Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
2. Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）
3. Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）
4. 必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）

■STATAとRを組み合わせたTSA解析例

データ：example1,2.xlsx（上記のMiladinovic論文より抽出。sheet1=example1）

本TSAにおいては、個別研究のrisk of biasを調整した解析となっています。
LBHIS: low-bias heterogeneity-adjusted information size
使用ツール：STATA(version 13), R(version 3.1.3)

GRADEの枠組みにおいては、TSAを使って、”imprecision”の評価に役立てることが可能です。