■利益と害のバランス
（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？）

Yes: 矯正治療においては、重大な”害”はなく、利益は害を大きく上回っている。

(1)青年期治療 vs 無治療では、ヘッドギア（MD -5.43:-71.1～-3.75）、機能的矯正装置（MD -5.21: -6.73～-3.69）とoverjet改善の大きな効果がある。
(2)早期治療 vs　無治療でも統計的に有意な改善効果がある。
(3)早期治療 vs 青年期治療では、機能的矯正では差がないが、ヘッドギア矯正においては統計的に有意な差で効果がある（下図、記事2c参照）。

(4)早期治療 vs 無治療の効果は、NNTにして1.3、早期治療 vs 青年期治療は NNTにして7～10である（JCE シリーズ参照）。

つまり、早期矯正治療は大きな改善効果をもたらすと言える。無害で大きな改善効果（およそ-5mm）がある青年期治療と比較して、さらに統計的に有意な改善効果（およそ-1mm）がある早期治療を実施しないことは、患者にとって大きな不利益を与えることになる。

■エビデンスの確実性（質）
（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか?）

Yes: いずれの矯正治療に関しても、エビデンスの確実性は、「中（B）」である。（記事2g参照）

■価値観と好み
（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類似しているか？）

Yes: 出っ歯に対する価値観は共通しており、子供や孫の治療の必要性に対してはほぼ同じ価値観を親は持つだろう。

７~11際の子供をとにかく治療したいという親ならば、ヘッドギアによる早期矯正治療を選択し、青年期まで観察したいとする親はいないだろう（コスﾄは必ず発生する）。早期矯正治療の効果の大きさからは、「機能的矯正装置」さえ選択するかもしれない（この場合、歯が生え変わった後の”早期青年期治療”と同じ効果であるが）。

■コスト・医療資源
（消費される資源は期待される利益に見合うか？）

Yes: 消費されるコストは、利益にみあったものである。
コスト・医療資源に関して、早期治療効果がコストにみあったものではないと主張するならば、実際の歯科診療における早期治療と青年期治療のコストの差を提示する必要がある。また、資源利用については、平均費用ではなくICERを使った費用対効果分析(*)などで判定すべきである。

【私の判断】

①GRADEの４基準のすべてがYesであり、ヘッドギアによる早期矯正治療の実施を強く推奨する（GRADE 1B）

②機能的矯正装置による早期治療の実施を条件付きで提案する（GRADE 2B）
弱い（条件付き）推奨という意味は、早期に出っ歯改善効果を得たいと希望する患者家族の場合に推奨するという条件である。

③ヘッドギアと機能的矯正の併用による早期治療はもっと効果が大きいかもしれない。

④CPGパネルが、「強い反対」と決断した根拠が全く理解できない。
子供や孫の出っ歯による不利益を考えるならば、ほとんどすべての患者に対して、早期に治療して矯正してあげるのが望ましいと思う。

機能的矯正治療は、早期治療と早期青年期治療では効果に差がない。ベストシナリオの解析としても差がない。

ヘッドギア矯正治療は、早期治療は早期青年期治療よりも効果があり、ワーストシナリオでも統計的に有意な差がある。ヘッドギアは機能的矯正と比べてoverjet減少の効果があり、統計的に有意な差がある（imputation、ここでは提示なし）。

ヘッドギアも矯正治療装置も、他の矯正器具も、・・・・　なんでもまとめてしまうと、フォレストプロットの赤枠部分のように、”両者には全く差がないので、推奨しない”ということになりますが、それはちょっと？です。(^^;

脚注には、等級ダウンの説明が必須ですが、上記の機能的矯正に関する判断に関して、inconsistencyは明らかに説明ができないかどうかという点については、さまざまな意見があると思います。なぜならば、low RoB研究（UK-mixed_2009）では統計的に有意な対照群優位です。したがって、Low RoB研究を使って、OIS基準だけでの1段階等級ダウンとするメンバーもいるかもしれません。また、inconsistencyとimprecisionを合わせて（私の判断）、1段階の等級ダウンとする人や、あるいはinconsistency(-1)とimprecision(-1)を合わせて2段階の等級ダウンとする人もいることでしょう。このような意見の不一致に関して、GRADEはRAND改変法を使ったアプローチを勧めています。CPG作成チーム全体の総意という意味です。

もっとも、どのようなエビデンスの確実性としても、最終的な推奨の強さと方向は変わらないと思います。

ヘッドギアに関するエビデンスの確実性は、imputation解析では統計的に有意で、その効果は最大SMD -0.58という大きなものでした。最小でも、SMD -0.11です。つまり、”効果があるであろう青年期矯正治療”よりも早期治療が効果的であることを示しています。上図のフォレストプロットの値を採用しても、最悪としても、たかだかSMD 0.08の増加です。

【SRにおける最終的なエビデンスの確実性】（アウトカム：Overjet、切歯外傷）
・機能的矯正装置：moderate（中）～low（低）
・ヘッドギア：moderate（中）

（SRチーム）
不精確さに関しては、機能的矯正装置もヘッドギアも”深刻な不精確さなし”。

この判断は、GRADEの基準からすると（基本的には）誤っていると思います。

OIS基準：
(1) 機能的矯正装置群では、総数343人、ヘッドギア群では総数238人（補完なし）～285人（補完あり）で、総サンプル数>400件という基準を満たしていないので、imprecisionあり(-１)です。

(2) そんなアバウトな計算ではなくもっと厳格に判断したいというかたは、たとえば、ヘッドギア治療の場合には、2件の研究からの統合標準偏差とMIDを使って算出される平均差を使って、サンプルサイズを計算することも可能です。ヘッドギアの場合は、MID=0.2 SDとすると、overjetの差として9mm vs 8.7mmほどとなり、この差をα=0.05、β＝0.2で検出するためのサンプルサイズは、総数686人（各群343人）となり、imprecisionあり(-1)です。
MID=0.3 SDならば、総数388人です。いずれのMIDを使っても、不精確さの評価は変わりません。

OIS基準が満たされていない以上は、第2の基準である「閾値」に関して評価する必要性はないことになります。
しかし、”もしOISが満たされていた場合（例、MIDを0.4 SDに設定）”の閾値の考え方を説明すると、以下のような判断になります。

閾値：
効果推定値が設定したMIDをまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。MIDがわからないという場合は、”中等度の効果（Δとして0.5 SD）”をまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。

さて、ヘッドギアの治療に関する効果推定値は、補完（imputation）ありなしで（つまり脱落例を考慮するかで）、違っていました（2c: inconsistency参照）。したがって、本例では、２つのケースで考える必要があります。

上図はヘッドギアの効果を、imputationありなしで比較したものです（2C: inconsistency）。コクランCDSR著者やSRチームが採用したように、上段のimputation(-)では、統合効果推定値（緑の菱形）は、SMD=-0.18で（最大でも-0.24）小さな効果です。信頼区間は、中央の黒の縦線の、”効果なし”を含んでいるものの、最少重要差（MID）を示す赤と緑の縦点線をまたいでいないことから、”不精確さなし”と判断します。

一方、下段のimputation(+)では、点推定値は-0.46と中等度の効果で、最大-0.77の大きな効果の可能性を示しています。SRにおいては、信頼区間が”効果なし”の中央の黒の縦線をまたいでいないため、”不精確さなし”と判断します。
ただし、SRにおけるこの判断は、CPGにおいて推奨を決定する際には、（一般的に、推奨作成では他のアウトカムを考慮するので）、変わってくるかもしれません。なぜならば、治療介入による利益は、MID-B（左の緑点線: benefit）をまたいでいることから、臨床的な最少重要差“以下”の可能性もあります。
なお、ここで提示している補完例は、介入群にワーストシナリオを、対照群にベストシナリオを選択した”保守的な”判断（strategy2）です。つまり、補完で有意差があれば、介入治療の効果は真の効果を示す可能性が高いという意味ですが、しかし補完によって”精度”が高まっているとはいえないようです。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正（早期vs早期青年期）：imprecisionによる rate down (-1)
・機能的矯正（早期vs早期青年期）：imprecisionによる rate down (-1)

等級ダウンの理由は、OISを満たしていないから（<400）。

（SRチーム）
非直接性に関しては、深刻な問題なし。

直接性には全く問題ないと思います。

GRADEpro GDTを使って、PICOについて直接性を評価すると、以下のようになります。

GRADE working groupの調査研究によれば、エビデンスの質評価に関する５つのドメインの中で、最も情報がよく提供されているのが”非直接性(indirectness)”です。それだけ、評価が簡単ということなのでしょう。

一方、最もuninformativeなドメインが、”imprecision”です。私自身でも、国内のエビデンスプロファイルにおいて適切に記載しているものをみたことがないです。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正（早期vs早期青年期）：indirectnessによるRate downなし
・機能的矯正（早期vs早期青年期）：indirectnessによるRate downなし

（SRチームとCPGパネル）
機能的矯正装置に関する3件の研究において、I²=62%の異質性（固定効果モデル）があったので、一段階等級ダウンとした(-1)。ヘッドギアの介入に関する2件の研究においては、I²=21%の異質性（固定効果モデル）であり、等級ダウンなしと判定した。最終的には、機能性矯正装置に関するエビデンスの質＝「低」、ヘッドギアに関するエビデンスの質＝「低」と判定した。推奨は、エビデンスの質＝「艇」として、介入を一括して「推奨反対」と決定した。

SRチームの解析とCPGパネルの方針にはいくつかの深刻な問題があります。
その説明の前に、”設定したCQに従って”、同じCDSRデータを解析してみます。つまり、”いかなるタイプの矯正装置による早期矯正治療を含む”というからには、すべてを一括して矯正治療の効果が共通しているのだろうという視点からのスタートです。

なお、ここでは、固定効果ではなく、ランダム効果を使って比較する方針としました。なぜなら、そもそも米国や英国のデータで国別の違いがあり、当該コクランCDSRには、人種差があるようだと記載されています。さらには、本SRパネル自身がFlorida研究のRoB評価において、層別ブロックランダム化でさえ予後バランスがとれない可能性があると指摘しています。以上から、本件については、原則としてIV method, random effect modelを解析の基本としました。

RevMan5による結果が以下です（missing dataに関するImputation strategy: complete case analysis）

さて、効果がないであろう”機能的矯正”について検討する前に、まずは”ヘッドギア”について解析結果を紹介します。

■ヘッドギア：早期 vs 早期青春期（Fig.1）

●結果：欠損値（missing data）を補完して対処すると、Headgearに関する効果推定値の方向は補完しても変わりませんが、strategy-2,-3 と設定を変えるとむしろ統計的に有意差がある改善効果（出っ歯改善としてのMD減少）になるという結果です。異質性はI^2=0%。

この結果からも、RoB評価における”incomplete outcome data”によって等級ダウンする必要がないことがわかります。I^2=0%であり、当然ながらinconsistencyの等級ダウンもなしです。

次に、機能的矯正装置に関して、imputationを行った解析が以下です。

■機能的矯正装置：早期 vs 早期青春期(Fig.2)

●結果：補完をした感度分析でも、機能的矯正装置は、早期治療と早期青年期治療では差がなく、いかなる状況でも、overjetを減らすことができそうにないという結果です。高い異質性（I^2=66%）の原因は、unclear RoBが関与しているかもしれませんが、Low RoB研究では、MDは増加し統計的に有意であり、bestシナリオでも無効ですから、総合的に「無効ないし有害」と判断できます。当然ながら、エビデンスの等級は、1段階ダウンです。

最後に、ヘッドギアと機能的矯正を、脱落率を考慮して比較すると、どうでしょうか

■ヘッドギア vs 機能的矯正装置：早期 vs 早期青春期(Fig.3)

●結果：ヘッドギア矯正は機能的矯正に比べて、（strategy-2、-3において）統計的に有意なoverjet改善効果があることを示しています。異質性はI^2=0%で、等級ダウンの必要はありません。

以上から、早期治療 vs 早期青年期治療の比較においては、ヘッドギアは有効であるが（Fig.1）、機能的矯正は差がない(Fig.2)ということになります。双方の比較においも、ヘッドギアが有効である（Fig 3）という結論になります。

【私の判断】
（ヘッドギア矯正に関して）inconsistencyによるRate downなし
（機能的矯正に関して）inconsistencyによるRate down(-1)

[ポイント]
・異質性が高いならば、その原因を探索すべきである
・missing dataがあるならば、補完（imputation）による感度分析を実施して、inconsistencyを評価する
・説明のつかない異質性があって、当該介入の効果が大きく異なるならば、別々の推奨を作成する

結論：RoB、inconsistencyの評価を実施して、ヘッドギアに関しては(1)RoBによる等級ダウンの必要なし、(2)inconsistencyについても等級ダウンの必要なし、(3)早期 vs 早期青年期の比較においては、２つの推奨を提示する必要があり、ヘッドギアは推奨する方向、機能的矯正装置は推奨しない方向、という判断です。