Minds2014（実質的にはGRADE）を使った診療ガイドライン、先天性胆道拡張症ガイドラインのダイジェスト版が日本消化器学会雑誌113（2016.12月）に紹介されました。
厚労省科学研究補助金事業「小児期発祥の稀少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究」（仁尾班）による、”先天性胆道拡張症ガイドライン”です。
批判的吟味の結果が以下です。
少なくとも、税金を使って作成しているならば、フリーで公開してほしい。
このような診療ガイドランを作成してはいけないと、GRADE working groupは何度も警告しています。
■他のGRADE*を利用した国内の診療ガイドラインは、
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/japanese_grade_cpg.htmlを参照ください。
最終的に、「GRADEを利用したとする基準」を使って、今回の診療ガイドラインを評価すると、以下のようになります。
上顎前歯が突出した小児に対する早期矯正治療に関する診療ガイドライン2016
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/deppa_2016.html
AGREE評価にも問題があると思います。
ただし、注意すべきは以下の点です。
1. この評価は、GRADEの使いかたとして問題があり、採用エビデンスからは、そのような推奨にはなりえない
2.（経験やスキルが未熟で）不適切な矯正歯科治療が実施されている状況が問題なので、その実態を是正するために”推奨反対”ということならば、それは別次元の問題。
でも、診療ガイドラインには、”矯正治療には有害イベントはない”とも記載していますよね。
今回の一連の出っ歯診療ガイドラインに関するエビデンスは、私はオリジナルのエビデンスであるコクランCDSRを主体としてきました。
一部の歯科の先生と推奨の方向に関する意見が合わず、このため、日本の出っ歯診療ガイドラインにおけるCDSRエビデンスの使い方を再度検証してみました。
コクランCDSRのヘッドギアのoverjetに関するエビデンスです。固定効果モデルの使用のため、これまで解説した値とは異なっています。
 |
|
介入Headgear（2段階治療）は、対照（1段階の青年期adolescent治療）よりも、final overjetがｰ0.22mmで、マイナスの数値なので、点推定値をみるかぎり、”改善効果あり”です。 |
では、日本歯科矯正専門医学会の出っ歯診療ガイドラインでは、コクランCDSRのヘッドギアのoverjetに関するエビデンスをどのように採用しているのでしょうか。
 |
|
介入Headgear（2段階治療）は、対照（1段階の青年期adolescent治療）よりも、final overjetが0.22mmで、プラスの数値なので、点推定値からは、”改善効果なし”となります。これは、明らかに間違いです。 SoFテーブルをみると、適切なデータが記載されていますが、エビデンスプロファイルだけをみると、「推奨反対」の方向に判断する人もいるかもしれません（もっとも、単に非劣性というだけのことなんですが）。 |
CPGパネルは以下のように説明しています。
「早期治療直後だけを見れば、早期治療を行わなかった群に対して前突の軽減は認められている。しかし、経験的に日本人においては、早期治療によって治療開始前に比べ何らかの咬合が改善しても、最終的な治療目標となる咬合が獲得できない場合がほとんどであり、永久歯列期の治療が必要となる。」
ならば、そのエビデンスを提示すべきと考えます。overjetの指標が代理アウトカムということならば、咬合に関するプライマリアウトカムを使ってエビデンスを提示する必要があると考えます。
ヘッドギア矯正治療による（青春期治療と比較した）早期治療に関する費用対効果は、ICER=46～89万円/QALYで、費用効果に優れているという結果でした。
この結果につながったパラメータの影響をみたものが以下です。
|
出っ歯の小児を、早期矯正治療か早期青年期矯正治療かの費用対効果におよぼす影響を検討した。治療後の50年のQALYと治療費用をペイオフ値とした。ベースラインとして、ヘッドギアの早期矯正有効率（B）=85%、青年期矯正の有効率（A)=80%とした。治療Bの有効性の不確実性はメタアナリシス値から、下限は81%、上限を92%とした。また、治療Ａの有効性の不確実性は、感度分析のための下限を、0.76（0.80の5%弱）とした。上限については、介入Bの”費用対効果”を知る目的に反するので設定せず点推定値と同じとした。なお、対照治療の有効性を、例えば60%としても、治療Bの有効性の違いは、5～10%増である。 出っ歯のQOL値（効用値）の不確実性は、0.3～0.7とした。治療の副作用・有害作用については、その確率±20%として、治療A＝0.8~1.2、治療B＝4～6%とした。治療の費用は、薬剤コストを1期のみならば50万円、2期ならば90万円とし、治療器具以外の費用をそれぞれ25万円、副作用出現時のコストをさらに別途設定した。なお、医療費については、その変動幅を±20%として、治療A＝40～55万円、治療B＝72万～108万と設定して、不確実性に対処した。 |
■不確実性への対処：パラメータ感度分析
|
パラメータを個別に変化させる、一元感度分析の結果としての、トルネード図が以下です（Excel 2013を使用）。
|
|
パラメータとして、分析結果に及ぼす影響が大きいものを上から下に順番に並べて表示しています。横軸が変動範囲です。グラフが”竜巻に見える”ことからこの呼び名がありますが、トルネード図を見る限りは、懸案の介入治療である早期治療の有効性、QALYの効用値、コスト、比較対照としての青年期治療の有効性という順番です。 ただし、トルネード図は、（上記の様々な設定からわかるように）個別パラメータの影響の目安にはなるものの、複数のパラメータの共変動の影響が反映されない（いくつかのパラメータが同時に変化する場合の影響が反映されない）ということや、特定のパラメータの変動範囲を意図的に変えることができるという問題があることに留意する必要があります。 |
■不確実性への対処：確率的感度分析
|
確率的感度分析は、近年の医療経済分析や医療技術評価において標準的なアプローチです。コンピュータの繰り返し計算を用いた手法としてのモンテカルロ・シミュレーションがあり、要するに乱数を使った数値シミュレーションの総称で、パラメータの確率分布を設定します。矯正治療に関する増分効果と増分コストについて、n=500のブートストラップを実施した結果が以下です。
|
|
散布図に関しては、95%信頼楕円（95%信頼区間よりも、ICERの信頼区間を狭めることができるという）という指標がありますが、この95%信頼楕円を、エクセルを使って作成するのはとても面倒で、そもそも（外れ値の影響で）きれいな楕円にならないです。この点を国内のI教授に質問したのですが、（現時点では）教えていただくことはできていません。 STATAの”ellip”コマンドを使ったものが以下ですが、楕円の接線としての95%信頼楕円の値をどのようして得るのかは、私にはわかりません (^^; 。
|
|
費用効果受容曲線（CEAC: Cost-Effective Acceptability Curve） CEACは、当該介入のICERが許容される閾値以下になる確率を評価するための表現法です。早期矯正治療に関するICERについて調べた結果が以下です。
|
|
早期矯正治療に不利な条件でも、明らかに費用効果的です。 |
|
【私の判断】 |
次の出っ歯シリーズの最終回では、コスト・医療資源に関するGRADEエビデンステーブルを紹介ます。
出っ歯の矯正治療に関するエビデンスからGRADEを使った推奨の決定です。
結論としては、最初に述べたように、「強く推奨する」です。
GRADEシステムを使った推奨の作成には４つの基準（利益と害のバランス、エビデンスの確実性（質）、価値観と好み、コスト・医療資源）があります。（GRADE2版の4.5章）
|
■利益と害のバランス |
|
Yes: 矯正治療においては、重大な”害”はなく、利益は害を大きく上回っている。 (1)青年期治療 vs 無治療では、ヘッドギア（MD -5.43:-71.1～-3.75）、機能的矯正装置（MD -5.21: -6.73～-3.69）とoverjet改善の大きな効果がある。
(4)早期治療 vs 無治療の効果は、NNTにして1.3、早期治療 vs 青年期治療は NNTにして7～10である（JCE シリーズ参照）。 つまり、早期矯正治療は大きな改善効果をもたらすと言える。無害で大きな改善効果（およそ-5mm）がある青年期治療と比較して、さらに統計的に有意な改善効果（およそ-1mm）がある早期治療を実施しないことは、患者にとって大きな不利益を与えることになる。 |
|
■エビデンスの確実性（質） |
|
Yes: いずれの矯正治療に関しても、エビデンスの確実性は、「中（B）」である。（記事2g参照） |
|
■価値観と好み |
|
Yes: 出っ歯に対する価値観は共通しており、子供や孫の治療の必要性に対してはほぼ同じ価値観を親は持つだろう。 ７~11際の子供をとにかく治療したいという親ならば、ヘッドギアによる早期矯正治療を選択し、青年期まで観察したいとする親はいないだろう（コスﾄは必ず発生する）。早期矯正治療の効果の大きさからは、「機能的矯正装置」さえ選択するかもしれない（この場合、歯が生え変わった後の”早期青年期治療”と同じ効果であるが）。 |
|
■コスト・医療資源 |
|
Yes: 消費されるコストは、利益にみあったものである。 |
|
【私の判断】 ①GRADEの４基準のすべてがYesであり、ヘッドギアによる早期矯正治療の実施を強く推奨する（GRADE 1B） ②機能的矯正装置による早期治療の実施を条件付きで提案する（GRADE 2B） ③ヘッドギアと機能的矯正の併用による早期治療はもっと効果が大きいかもしれない。 ④CPGパネルが、「強い反対」と決断した根拠が全く理解できない。 |
(*)コストに見合ったものかどうかの費用対効果について、さらに追加の分析結果を紹介します。
”CQ4 歯科矯正治療の費用対効果”
CQ3：「早期青年期治療は無治療と比較して有効か」について、エビデンスを考えてみます。
研究デザインと比較は、以下の赤枠部分です。
出っ歯診療ガイドラインにおいては、「いかなる矯正治療も早期治療は実施しない、強い推奨反対」と記載されています。
また、矯正治療器具については、コクランCDSRには、機能的矯正装置、ヘッドギア、TwinBlock、TwinBlock modificationなどが比較されていました。
では、早期青年期治療が終了した時点（end of phase2）における、重大なアウトカムとしてのoverjetに関する各治療の効果はどうかを比較してみます。比較検討された矯正治療のうちて無治療と比較されたのは１つだけで（機能的矯正装置）、またそれぞれのhead-to-head比較もありません。つまり、広義のネットワークメタアナリシス（NMA）となります。
ここでは、STATA(ver 14)を使っていますが、R,あるいはWinBUGSによるベイジアンNMAを使っても同じような結果です（STATAは高額ですが、RやWinBUGSは無料です）。
■早期青年期治療に関するネットワークプロット
|
|
直接比較がないという特徴と、無治療と比較したのは機能的矯正のみで、しかもHigh RoBです。 |
■RoBを使ったBargraph
|
|||||||||||||||||||||||
|
ほとんどの対比較がunclear RoBで、特に無治療との比較（Cura_1997）は High RoBです。したがって、このNMAのエビデンスの確実性は、「低」～「非常に低」でしょう（ここではNMAのエビデンスの確実性評価が主目的ではないので、このままで先に進めます）。 |
■ネットワークメタアナリシスによる矯正治療装置別の比較効果（対 無治療）
|
|||||||||||||||||||||
|
すべての矯正治療装置が無治療と比較して効果があり、その効果は非常に大きい（MD=-5mm､ SMD >-2; 図はMD）。 |
■各治療のランキング
1=Control, 2=functional app, 3=TwinBlock, 4=TwinBlock-m, 5=Headgear |
|
R(ver 3.3.2; gemtc 0.8.2)を使ったランキングが以下です。つまり、頻度論的解析でもベイジアン解析でも同じ結果です。
|
■各治療のSUCRA(surface under the cumulative ranking curves)
|
SUCRA値が以下です。
|
|
Headgear > TwinBlock > Functional app > TwinBlock modification >Control ただし、このMonte Carloシミュレーション（reps=10000）によるランキングの評価は、注意すべき点がいくつかあり、直接比較が少ないということと、ヘッドギア治療や機能的矯正は早期治療の効果や”歯の生え変わり”が加わっている、コントロールとの比較がhigh RoB研究に基づいている、などです。また、点推定値だけで判定してよいのかというシンプルな疑問もあります。 |
■将来の効果の予測（Bayesian NMA: OpenBUGS）
|
|
将来同じような研究が実施された場合の矯正治療（SMD）の予測です。無治療と比較して、すべての矯正治療がSMD -2.5前後の有効性を示しています。 |
|
【私の判断】 ・矯正治療の効果は大きい！と言いたいところですが、残念ながら、（前回指摘したように）CPGパネルは当該治療による対照群での有効率を提示していないので、正確な効果は言えない。 ・なお、CQ2（早期治療 vs 無治療）とCQ3（早期青年期治療 vs 無治療）のエビデンスをもとにして、CQ2（早期治療 vs 早期青年期治療）を考えると、機能的矯正とヘッドギアの効果は下図のパターンで、ヘッドギア＝A; 機能的矯正＝Bに近く、なおかつ双方の信頼区間は重なっていない（*）、ということがわかります。
・(*): CQ2に関して、ヘッドギアと機能的矯正を比較したimputation解析（strategy_2）では、中等度の効果の大きさ（統計的に有意）で、ヘッドギアが有効でした（エビデンスの確実性＝中（B））。
|
次は、推奨の決定です。
CQ2：「早期治療（７～11歳）は無治療と比較して有効か」について、エビデンスを考えてみます。
研究デザインと比較は、以下の赤枠部分です。
■機能的矯正とヘッドギアによる早期治療（アウトカム＝overjet）
|
|
機能的矯正装置もヘッドギアも、統計的に有意な改善効果があります。overjetの程度としては、2～4mm、場合によっては8mmの減少もありえます。２つの治療の効果には統計的に有意差はありません。 |
|
【私の判断】 |
矯正治療の効果は大きい！と言いたいところですが、残念ながら、（以前にも指摘したように）CPGパネルは当該治療による対照群での有効率（*）を提示していないので、正確な効果は言えません。
(*)
下図は、出っ歯の小児10例（overjet 9～10mm）において、治療１と治療２を無治療と比較した仮想データです。治療１と治療２では、上記の早期治療の効果に似たoverjetの値とSDで、いずれも4mm程度のoverjetの減少を示しています。しかし、治療１、治療２、無治療の有効率（overjet >2mmの減少：グリーンの背景部分）は、それぞれ、80%、60%、20%です。このように、平均差だけをみても、治療の効果が分かりにくいわけです。1~2mmの違いという数値だけをピックアップしても、大切なことが見落とされる可能性があると思います。
このために、GRADE working groupは、連続アウトカムの評価に関する５つのアプローチを報告しています。詳細は、JCEシリーズ #13を参照ください。
Guyatt GH, et al. GRADE guidelines 13. Preparing Summary of Findings tables and evidence profiles-continuous outcomes. J Clin Epidemiol. 2013 Feb;66(2):173-83
いよいよ、出っ歯に関する診療ガイドライン、エビデンスから推奨の決定です。
さて、CQ1において、「小児の出っ歯は、7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期（11～16歳）に開始すべきか」でした。このCQをみるかぎり、小児の出っ歯は”基本的に治療する”であり、”その治療開始時期が早期なのか早期青年期か”という疑問と考えます。つまり、基本方針は、おそらく「治療を実施する」なのでしょう。
では、患者側の立場としては、CQをどのようにとらえるかというと、”その矯正治療は効果があるのかないのか、無治療と比較してどの程度効果があるのか、害はどうか、コストはどうか”です。
つまり、患者側が知りたいのは、(1)早期治療と青年期治療では差があるのか、ではないです。これは、早期治療と青年期治療が差がないとした場合を考えるとすぐに気が付きます。例えば、双方の治療効果に差がないとすれば、無治療と比較していずれも有効でありながらその効果に差がないのか、あるいは、無治療と比較して効果がないということで差がないのかが、わからないからです。
患者側が知りたいのは、２つの治療時期の効果の違いではなく、（2)早期治療が無治療と比較して有効なのか、(3)青年期治療の効果が無治療と比較して有効なのか、です。(2)と(3)に関して明確な答えを得ることができたならば、はじめて(1)の治療時期の違いについて知りたいと考えるはずです。患者側にとっては、これらの(2)と(3)が成立しないならば、(1)の疑問は必要ないことで、この点を診療ガイドラインにおいて、提示すべきと考えます。
より具体的に説明すると、以下です。
機能的矯正とヘッドギアに関して、CQ1に関するSRの結果は以下のようなものでした。Imputationありなしで、Hedges’ SMDで表示しています。
図１．機能的矯正
|
|
機能的矯正治療は、早期治療と早期青年期治療では効果に差がない。ベストシナリオの解析としても差がない。 |
図２．ヘッドギア：
|
|
ヘッドギア矯正治療は、早期治療は早期青年期治療よりも効果があり、ワーストシナリオでも統計的に有意な差がある。ヘッドギアは機能的矯正と比べてoverjet減少の効果があり、統計的に有意な差がある（imputation、ここでは提示なし）。 |
したがって、このCQ１に関しては、機能的矯正とヘッドギアの効果が、下図のパターンの、たとえば、ヘッドギア＝A; 機能的矯正＝Bなのか、ヘッドギア＝C; 機能的矯正＝Dなのかを知る必要があります。それぞれが、DとE、あるいは、EとFでないことは明らかです。
したがって、出っ歯ガイドラインにおいては、以下の点を明確にしないといけないことになります。そうしないと、当該治療の効果の大きさを明確に判断できないわけです。
CQ2:「早期治療は無治療と比較して有効なのか」
CQ3：「早期青年期治療は無治療と比較して有効なのか」
なお、出っ歯ガイドラインには、医療消費者も参加していましたが、CQ1の「7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期（11～16歳）に開始すべきか」の意味を本当に理解した上での”強い推奨反対”の結論だったのか、私にはとても疑問です。
GRADEの５つのドメインの評価を完了して、最終的に一連の判断をまとめたものが、GRADEエビデンスプロファイルです。エビデンスプロファイルは、単なる表であるものの、それをみただけで、エビデンス評価の詳細が理解できるようなものです（GRADE2版、4.4-5章）。
今回の出っ歯ガイドラインにおける、CQ1（早期治療 vs 青春期治療）のoverjetアウトカムに関する、フォレストプロットと、GRADEエビデンスプロファイルは、以下です。
■フォレストプロット（RevMan5）
|
|
ヘッドギアも矯正治療装置も、他の矯正器具も、・・・・ なんでもまとめてしまうと、フォレストプロットの赤枠部分のように、”両者には全く差がないので、推奨しない”ということになりますが、それはちょっと？です。(^^; |
■機能的矯正装置に関するエビデンスプロファイル（GDT）：
|
|
脚注には、等級ダウンの説明が必須ですが、上記の機能的矯正に関する判断に関して、inconsistencyは明らかに説明ができないかどうかという点については、さまざまな意見があると思います。なぜならば、low RoB研究（UK-mixed_2009）では統計的に有意な対照群優位です。したがって、Low RoB研究を使って、OIS基準だけでの1段階等級ダウンとするメンバーもいるかもしれません。また、inconsistencyとimprecisionを合わせて（私の判断）、1段階の等級ダウンとする人や、あるいはinconsistency(-1)とimprecision(-1)を合わせて2段階の等級ダウンとする人もいることでしょう。このような意見の不一致に関して、GRADEはRAND改変法を使ったアプローチを勧めています。CPG作成チーム全体の総意という意味です。 もっとも、どのようなエビデンスの確実性としても、最終的な推奨の強さと方向は変わらないと思います。 |
■ヘッドギアに関するエビデンスプロファイル（GDT）：
|
|
ヘッドギアに関するエビデンスの確実性は、imputation解析では統計的に有意で、その効果は最大SMD -0.58という大きなものでした。最小でも、SMD -0.11です。つまり、”効果があるであろう青年期矯正治療”よりも早期治療が効果的であることを示しています。上図のフォレストプロットの値を採用しても、最悪としても、たかだかSMD 0.08の増加です。 |
|
【SRにおける最終的なエビデンスの確実性】（アウトカム：Overjet、切歯外傷） 【エビデンスプロファイルの作成のポイント】・・・（詳細は、JCEシリーズ参照） ・Evidence Profileには、エビデンスの総体の確実性に関する評価を、透明的に提示する ・等級ダウンの理由を脚注に明示する ・ベースラインリスクあるいは、最小重要差（MID）/対照群の有効率を分かりやすい形で提示する ・サブグループで効果に違いがあるならば、それぞれの効果推定値に関して別々のエビデンスの確実性を提示する |
このSR結果をうけて、CPGパネルが「推奨」を作成することになります。
imprecisionに関する評価においては注意すべき点があります。
先日の、京都WSでもCipriani教授が強調していましたが、何のためにシステマティックレビューを実施するのか、介入がなにで、対照がなにかを常に明確にしないといけない、という点です。
今回の出っ歯ガイドラインは、出っ歯の小児を早期治療（7～11歳）すべきか青年期治療すべきかというのが目的です。設定した臨床疑問（CQ1）における介入は、機能的矯正装置やヘッドギアです。
そして、SRにおける比較は、早期治療 vs 青年期治療で、下図の緑枠 vs 赤枠の比較です。
つまり、比較対照は”無治療”ではなく、”おそらく有効であろう青年期の矯正治療”です。したがって、この比較において、統計的に有意差がないとしても、それは当該の早期矯正治療が、本来の目的の出っ歯矯正効果がないということではないです。もし統計的有意差があって優位ならば（ヘッドギア矯正のように）、それは青年期矯正治療でも効果があるかもしれないが、早期治療はさらに効果（小さい～中等度の効果）があることを示しています。
”無治療”と比較すると、おそらく以下のような効果となっていると想像しますが、この点については、2b-1で説明したように、今回新たに設定するCQ2とCQ3で比較します。
出っ歯によって大きな精神的負担をかかえている子供や孫がいる場合、効果があるならば”早期”に治療をうけさせたいというのが親の想いと考えます。治療の害が少ないならば、ほとんどの親は、多少のコストの負担は許容するというのが通常と思います。登校拒否やいじめ、自殺にもつながりかねない問題のようですから。
