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CPGにおける決断閾値

2017年1月26日 Posted by aihara

推奨において、統合された効果推定値の精確さ(precision)をどのように考えるべきかについて説明します。第2の基準は、「閾値」です。「閾値」は、固定したものではなく、特に複数のアウトカムをあつかう場合は、アウトカムの価値観でも異なってきます。

一般臨床において、既存治療Aと新規治療Bを比較した場合、”統計的に有意差がないので新規治療Bを使わない”ということはありえないです。例えば、65歳以上の心房細動患者に対して、A=ワルファリンに比較して、B=新規のNOACが、脳塞栓予防効果において統計的に有意差がないので、NOACは使わないということはありえません。同じように、高血圧治療におけるCa拮抗剤 vs ARB、2型糖尿病におけるSGLT2 vs DPP4の例を考えて容易に想像できます。
つまり、実際の臨床においては、”同等性”あるいは”非劣性”ということで、新規薬剤が治療に使われるわけで、歯科領域でも例外ではありません。

この状況を図示したものが以下です。


図には、6種類の治療の効果推定値が示されています(アウトカムは各治療によって異なりますし、対照も無治療に限定というわけではないです)。ダイアモンド型の縦方向(上下)の最も幅広い部分が”点推定値”、横方向(左右)の幅は95%信頼区間(CI)に相当しています。

X軸の効果指標はRR, ORなどなんでもよいのですが、ここではRDあるいはMDとしています。

また、緑の縦点線は、”この効果以上ならば、当該治療を強く推奨する(ほとんどの患者に介入を実施)という閾値で、赤の縦点線は”これ以上の害が多いならば、当該治療を反対する強い推奨とする(ほとんどの患者に加入を控える)という閾値です。

さて、この6種類の治療について、実際の臨床においける推奨を考えみると、以下のようなものと思います。

治療Aは、効果を低くみても(95%CIの下限)、その効果は「利益の閾値(緑点線)」をしのぐもので、誰もが「治療実施(強い推奨)」となります。例えば、十二指腸潰瘍のHP除菌のような治療です。

一方、治療Fは、明らかに対照より効果が劣り有害であることを示しています。そして、害の効果を低くみても(95%CIの下限)、「害の閾値(赤の点線)」を上回っており、誰もが「介入反対(強い推奨)」となります。例えば、血友病などの出血傾向患者に対する抗血小板薬治療です。

治療Bは、統計的に有意な効果がありますが、わずかに「利益の閾値(緑点線)」をまたいでいます。しかし、点推定値はある介入に関する最良の効果推定値を表し、点推定値に近い値は点推定値から遠い値よりも真の効果を表している可能性が高いという認識からすると、右側にわずかにはみ出している部分は、推奨を決定する際には無視できるかもしれませんが、おそらく「治療実施(条件付きの推奨)」となります。

治療Eは、治療介入を推奨しないという方向以外は、治療とBと同じ考えです。限りなく有害ですが、もしかすると”害許容閾値以下の可能性もある”ことを信頼区間の左側が示しています。この治療を実施しても、対照と比較して効果はなく、害がない可能性があるというだけのことで、「治療反対(強い推奨)」となります。

治療Cは、点推定値は対照治療よりも優位ですが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”優れている”と思うものの、もしかすると”劣っている”かもしれないという意味です。しかし、効果なし(劣っている)といっても、その有害効果(信頼区間の右側)は、「害の閾値(赤の点線)」以下です。したがって、臨床においては「治療実施(条件付きの推奨)」となります。統計的に有意差がないので介入実施せずとはなりません。臨床で使われている多くの治療はこのグループと思います。

治療Dは、点推定値は対照治療よりも劣っていますが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”劣っている”と思うものの、もしかすると”優れている”かもしれないという意味です。点推定値だけをとると、「介入反対」ですが、他のアウトカム次第では、「介入の推奨」となるかもしれません。有害効果(信頼区間の右側)をみても、「害の閾値(赤の点線)」以下です。したがって、「治療反対(条件付きの推奨)」となりますが、その理由は”害”があるためではないです。

以上のように、推奨決定の際のimprecisionは、利益と害の大きさに関する閾値を考慮して判断する必要があります。

さて、出っ歯ガイドラインでは、矯正治療はどのようなものだったでしょうか。

 

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2e]

2017年1月24日 Posted by aihara

GRADEドメインのimprecisionに関する評価です。比較は、早期矯正治療 vs 早期青春期矯正治療です。

SRにおけるエビデンスの不精確さ(imprecision)に関しては、2値アウトカムであれ連続アウトカムであれ、最適情報量(OIS)基準を第一として判定し、OISが満たされているならば「閾値」の基準を使って判断することになります(GRADE2版の4.4-4.4.4章)。

「閾値」はどうするのか、という疑問が生じるかもしれませんが、2値アウトカムのOISで解説したように、当該アウトカムに関して、どれほどの効果の大きさを”重要”と考えるかによって違ってきます。(明確な閾値がわからないならば)2値アウトカムでは、RRR=20~30%としました。同じように、連続アウトカムでは、最少重要差(minimal important difference: MID)を使うのが原則です。エキスパートならば、MIDを知っているだろうし、ほぼ共通した範囲の値があるはずです。もし、そのような明確な値がないということならば、戦略的には質的研究によってMIDに関する統合推定値を得る必要があります。

それでも、(連続アウトカムに関して明確な閾値がわからないならば)、SRチームは、SMDを使う手段があります。CohenあるいはHedgesのSDとして、0.2=小さい効果、0.5=中等度の効果、0.8=大きな効果、という指標です(この点についても、GRADE2版のp79脚注に記載しています)。
Cochrane Handbookには、<0.4=小さい効果、0.4~0.7=中等度の効果、>0.7=大きな効果、とする基準も記載されています。

なお、SRやCPGにおいては、連続アウトカムに関するエビデンスや推奨を記載するならば、mean difference(MD)だけではなく、対照群あるいは治療群の有効性(無効、不変を加味した)をも記載する必要があります。なぜなら、読者は、提示しているMDの臨床的意義を把握することが難しくなるからで、平均値だけでは誤解する可能性が大きくなります。

さて、出っ歯ガイドラインでのSRチームはどのような判断でしょうか。

④imprecisionに関する評価

(SRチーム)
不精確さに関しては、機能的矯正装置もヘッドギアも”深刻な不精確さなし”。

この判断は、GRADEの基準からすると(基本的には)誤っていると思います。

OIS基準:
(1) 機能的矯正装置群では、総数343人、ヘッドギア群では総数238人(補完なし)~285人(補完あり)で、総サンプル数>400件という基準を満たしていないので、imprecisionあり(-1)です。

(2) そんなアバウトな計算ではなくもっと厳格に判断したいというかたは、たとえば、ヘッドギア治療の場合には、2件の研究からの統合標準偏差とMIDを使って算出される平均差を使って、サンプルサイズを計算することも可能です。ヘッドギアの場合は、MID=0.2 SDとすると、overjetの差として9mm vs 8.7mmほどとなり、この差をα=0.05、β=0.2で検出するためのサンプルサイズは、総数686人(各群343人)となり、imprecisionあり(-1)です。
MID=0.3 SDならば、総数388人です。いずれのMIDを使っても、不精確さの評価は変わりません。

OIS基準が満たされていない以上は、第2の基準である「閾値」に関して評価する必要性はないことになります。
しかし、”もしOISが満たされていた場合(例、MIDを0.4 SDに設定)”の閾値の考え方を説明すると、以下のような判断になります。

閾値:
効果推定値が設定したMIDをまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。MIDがわからないという場合は、”中等度の効果(Δとして0.5 SD)”をまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。

さて、ヘッドギアの治療に関する効果推定値は、補完(imputation)ありなしで(つまり脱落例を考慮するかで)、違っていました(2c: inconsistency参照)。したがって、本例では、2つのケースで考える必要があります。


上図はヘッドギアの効果を、imputationありなしで比較したものです(2C: inconsistency)。コクランCDSR著者やSRチームが採用したように、上段のimputation(-)では、統合効果推定値(緑の菱形)は、SMD=-0.18で(最大でも-0.24)小さな効果です。信頼区間は、中央の黒の縦線の、”効果なし”を含んでいるものの、最少重要差(MID)を示す赤と緑の縦点線をまたいでいないことから、”不精確さなし”と判断します。

一方、下段のimputation(+)では、点推定値は-0.46と中等度の効果で、最大-0.77の大きな効果の可能性を示しています。SRにおいては、信頼区間が”効果なし”の中央の黒の縦線をまたいでいないため、”不精確さなし”と判断します。
ただし、SRにおけるこの判断は、CPGにおいて推奨を決定する際には、(一般的に、推奨作成では他のアウトカムを考慮するので)、変わってくるかもしれません。なぜならば、治療介入による利益は、MID-B(左の緑点線: benefit)をまたいでいることから、臨床的な最少重要差“以下”の可能性もあります。
なお、ここで提示している補完例は、介入群にワーストシナリオを、対照群にベストシナリオを選択した”保守的な”判断(strategy2)です。つまり、補完で有意差があれば、介入治療の効果は真の効果を示す可能性が高いという意味ですが、しかし補完によって”精度”が高まっているとはいえないようです。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正(早期vs早期青年期):imprecisionによる rate down (-1)
・機能的矯正(早期vs早期青年期):imprecisionによる rate down (-1)

等級ダウンの理由は、OISを満たしていないから(<400)。

さて、imprecisionを評価して、初めて本アウトカムに関するエビデンスの確実性が1段階低下したことになりますが、このimprecisionの評価において、RoBやinconsistencyの評価がimprecisionとも関連していることに気づいていただけたと思います。このようなことから、単純に、RoB(-1) + inconsistency (-1) + imprecision (-1)があっても、(-1) + (-1) + (-1) = (-3)とはすべきでないということです。この点はGRADE2版においても明記しています。

でもって、現時点のGRADEエビデンスプロファイルは以下のようなものになり、imprecisionに関する等級ダウンの説明を、脚注に示すことになります。


ここまで読んだあなたは、相当に連続アウトカムのGRADE評価に興味を持っていると思います。(^^;
なので、あえて注意します。

(一般に)SRにおけるimprecision(不精確さ)の判断は、そのまま、CPGには適用できません」。

推奨作成においては、他の”重大な”アウトカムを考慮して、さらに高度な検討が必要となります(たまたま今回は、重大なアウトカムがOverjetの一つだけです)。出っ歯ガイドラインでは、そこまで考える必要はないので、この点については、別のGRADE診療ガイドラインを使って解説します。

GRADEの等級ダウンに関するドメインの最後が、出版バイアス(publication bias)です。

 

GRADE CPG作成の基本ー3.18:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(3)/逐次解析

2016年9月1日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-24]

http://aihara.la.coocan.jp/?p=3920で紹介したTrial Sequential Analysis(逐次解析)を使って、トリプルXに関するアウトカムのいくつかを統計学的に調べてみます。
非GRADEの統計学者は、おそらく以下のような解析をすることでしょうし、もちろんこれも間違いではないですし、当然ながら、対照群のイベント発生率の違いからOISに関する結果もやや異なっています。

利用する統計ソフトは、STATA (コマンドmetacumbounds)とR(パッケージforeign, ldbounds)です。

■アウトカム:心筋梗塞

結果:Z曲線は情報量(information size)に達する前にmonitoring boundary(赤線)と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している(真陽性)

tsa-mi

APIS: Information size calculated from an a priori assumed intervention effect

■アウトカム:ディスペプシア

結果:Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary(赤線)と交差していないため偽りの効果である(偽陽性)
TSAにおいては、コントロールイベント率を対照群の[総イベント数/総数]から算出しています。イベント発生率が少ない場合のOISに関する考えはGRADE2版を参照ください。

tsa-fd

■アウトカム:総死亡

結果:必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない(真陰性)

tsa-mortality

■アウトカム:脳卒中

結果:Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない(偽陰性)

tsa-stroke

■アウトカム:小出血

結果:Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary(赤線)と交差していないため偽りの効果である(偽陽性、図a)。また、AISをみることで、検出力が低いこと(power=24%)がわかる(図b)。

図a

tsa-minor_bleeding-1

図b

tsa-minor_bleeding-2

AIS:Accrued information size (=N), the total number of participants in the meta-analysis.

 

GRADE CPG作成の基本ー3.16:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2g)/小出血

2016年8月29日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-㉒]

第7アウトカムの小出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。本アウトカムは、重要だが重大ではないアウトカムであり、原則としては、診療ガイドラインにおいては検討対象外です。

アウトカム:小出血
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(2件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、”非常に深刻なRoB”と判断しました。
 
minor_bleeding-forest-1
小出血アウトカムは、RoBに深刻な限界(-1)がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。
 
minor_bleeding-2

異質性に関しては、すでに述べたように、”信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思いえない” (GRADE-CPG解説資料-13)。
 
[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
no (-1) 参加者1204人で、CERが低い場合の各群2000(OIS 4000人)を満たしていない
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない yes RR=1を含まない
RR=2.56(1.33~4.92)
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない
判定:

 不精確さあり

(不精確さのためのOIS基準を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです。

imprecision_aihara

 

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

minor_bleeding-3

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

 

GRADE CPG作成の基本ー3.15:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2f)/機能性ディスペプシア

2016年8月26日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-㉑]

第6アウトカムの機能性ディスペプシアに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

本アウトカムは他のアウトカムと異なって、”観察研究”のエビデンスであり、「低」の等級が起点です。

アウトカム:機能性ディスペプシア
フォレストプロット(RevMan)が以下です。観察研究(5件)のbody of evidenceで、SRチームは、暴露やアウトカム評価の測定が不確か(上部消化管内視鏡の実施率はわずかに20%)であり、”深刻なRoB”と判断しました。
 
fd-forest-1

本アウトカムのエビデンスは、RoBに深刻な限界(-1)による1段階グレードダウンのため、「非常に低」です。グレードダウンとなった観察研究のエビデンスは、もはやグレードアップすることはできません。従って、グレードアップの3ドメインに関する評価は不要です。ここでは他のアウトカムと同様に精確さの判断を実施しますが、「非常に低」であることに変わりありません。
 
fd-forest-2
[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
yes 参加者は4600人で、CERが低い場合の各群2000(OIS 4000人)を満たしている
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない yes RR=1を含まない
CI 1.27~2.31
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない -/td>
判定:

 不精確さなし

(不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです(下図参照)。

imprecision_aihara

 

本アウトカムに関しては、”不精確さなし”という評価となります。

fd-forest-3

SRにおける機能性ディスペプシアに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

GRADE CPG作成の基本ー3.14:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2e)/大出血

2016年8月25日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑳]

第5アウトカムの大出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム:大出血
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(3件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に限界があるため、”深刻なRoB”と判断しました。
 
major_bleeding-forest-1
大出血アウトカムは、RoBに深刻な限界(-1)がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。
 

major_bleeding-2

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
no (-1) 参加者1010人で、OIS=3276人を満たしていない
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない no RR=1を含む
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な害を含んでいる
RR=0.74~1.51

OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値(0.102)を使用。

判定:

 不精確さあり

(不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たす。*注1)
imprecision-(1)で記載した”タイプIVc”のパターンです(下図参照)。

*注1.OIS基準もCI閾値基準も満たさないため、非常に深刻な不精確さ(-2)ではありません。

imprecision_aihara

 

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

major_bleeding-3

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

 

GRADE CPG作成の基本ー3.13:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2d)/非致死性脳卒中

2016年8月25日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑲]

次に、第4アウトカムの非致死性脳卒中に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム:非致死性脳卒中
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(5件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。
 
stroke-1
脳卒中アウトカムは、RoBに深刻な限界(-1)がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性が決まります。つまり起点としては、「中」です。
 
stroke-2

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
no (-1) 参加者1723人で、OIS=2688人を満たしていない
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない no RR=1を含む
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない
(RR=0.77~1.19)

OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値(0.143)を使用。

判定:

 不精確さあり

(OIS基準を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプIVb”のパターンです(下図参照)。

imprecision_aihara

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウンとなります。

stroke-3

SRにおける非致死性脳卒中アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

GRADE CPG作成の基本ー3.12:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2c)/症候性VTE

2016年8月24日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第3アウトカムの症候性VTEに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム:症候性VTE
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(2件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、さらに、アウトカムの評価法が不確かであるため、”非常に深刻なRoB”と判断しました。
 
vte-forest-1

症候性VTEアウトカムは、RoBに非常に深刻な限界(-2)がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「低」です。
 
vte-2
[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
yes 参加者1129人で、かろうじてOIS=1068人を満たしている(*注1)
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない no RR=1を含む
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な利益を含んでいる
(RR=0.72~1.08)
判定:

 不精確さあり

(不精確さのためのOIS基準を満たすもCI閾値基準を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプIII”のパターンです(下図参照)。

*注1.
OISの計算には対照群イベント発生率の中央値(0.302)を使用したが、SRチームがより低いRoBのNagoya_2007研究のCERを採用した場合は、OISは1812人となり基準を満たさないと判定することになるだろう。逆に、SRチームがよりweightの大きい研究であるOsaka_2008研究のCERを採用した場合は、OISは712人であり基準を満たすことになる。

imprecision_aihara

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「低」から「非常に低」にグレードダウンとなります。

vte-3

SRにおける症候性VTEアウトカムに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

GRADE CPG作成の基本ー3.11:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2b)/心筋梗塞

2016年8月24日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第2アウトカムの心筋梗塞に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム:心筋梗塞
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(2件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、アウトカム報告などに問題がなく、”深刻な限界なし”と判断しました。
 
mi-forest-1
心筋梗塞アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まります。つまり起点としては、「高」です。
 
mi-forest-2

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
yes 参加者3182人で、OIS=1040人を満たしている
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない yes RR=1を含まない
RR 0.88 (0.79-0.99)
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない

OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値(0.290)を使用。

判定:

不精確さなし

(不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです(下図参照)。

imprecision_aihara

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「高」です。

mi-forest-3

SRにおける心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「高」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

GRADE CPG作成の基本ー3.10:[SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2a) /総死亡

2016年8月23日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑯]

仮想トリプルXのCQにおいて、各アウトカムに関するエビデンス総体は図1のようなものでした。

CQ:一定の診断基準をみたした血栓傾向の患者(thrombophilia)において、新規の経口抗血栓薬(トリプルX)の予防的・治療的投与は有効か

図1:改変エビデンスプロファイル

body_of_evidence-xxx-sr

システマティックレビューにおける不精確さ(imprecision)の評価では、GRADE2版に記載しているように、相対効果(図中の赤枠部分)に重点をおきます。

Risk of biasに関するグレードダウンの理由は、以下です。
*****************************************************************************
   1.ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界がある(選択バイアス)
   2.アウトカムの評価法が不確かである
   3.アウトカムの測定が不確かである(上部消化管内視鏡の実施率はわずかに20%)
*****************************************************************************

では、第1アウトカムの死亡に関するエビデンスの精確さをGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム:死亡
フォレストプロット(RevMan)が以下です。RCT(5件)のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があると判断しました(図1エビデンスプロファイルの脚注参照)。
 
mortality-forest-1
死亡アウトカムは、RoBに深刻な限界がありますが(-1)、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性(CoE)が決まることになります。つまり起点としては、「高」(RCT)から一段階グレードダウンした「中」です。
 
mortality-forest-2
[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断: 

1 OIS基準を満たす
(α=0.05, β=0.2, delta=0.25)
yes 参加者2798人で、OIS=1542人を満たしている
2 CIが”効果なし(RR=1)”を含まない no RR=1を含む
3 CIが”効果なし(RR=1)”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない
(RR=0.85~1.09)

OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値(0.228)を使用。

判定:

 不精確さなし

(不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず)
imprecision-(1)で記載した”タイプII”のパターンです(下図参照)。

imprecision_aihara

従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「中」のまま。

mortality-forest-3

SRにおける死亡アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

 

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。