Category: ‘GRADEシステム’

ガイドラインとSR-(1):AGREEとGRADE

2010年9月14日 Posted by aihara

AGREEチェックリスト(Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation Instrument)はAGREE Instrumentによって作成(2001年9月に公表)された、診療ガイドラインの質を方法論的に評価するための汎用ツールです。
ガイドラインを報告する際の必要事項の標準化として、ガイドライン標準化協議会Conference On Guideline Standardization(COGS)もありますが、現在はAGREEが基本です。

AGREEの日本語訳は、東邦大学医学メディアセンターのホームページからからダウンロード可能です。http://www.mnc.toho-u.ac.jp/mmc/guideline/agree-jpn09.pdf

現実の診療において目の前の患者に対してなんらかの推奨(診断や治療など)を決断する臨床医、あるいは推奨作成が基本方針であるガイドライン作成者は、ガイドラインの報告・評価ツールとGRADEとの関係(下図)を理解しておく必要があります。

すなわち、GRADEは「ガイドラインを評価するものではない」、「推奨の強さは、エビデンスレベルだけではなく、benefits/downsidesバランス、価値観や好み、などを考慮して決定する」、という点に注意しないといけません。

注:この図は、本記事の内容に合わせるために、あえて全体図の1/3のみを表示しています(GRADE memberのDr. Yngve Falck-Ytterより提供)。図の残り部分は、part-2,3で紹介します。

図:
cpg_sr


コクランrisk of biasとGRADE limitations

2010年9月7日 Posted by aihara

これまで紹介してきたように、GRADEのエビデンスの質の評価は、単に研究デザイン(RCT, 観察研究など)によるものではなく、limitations, inconsistency, indirectness, imprecision, publication biasなどの評価が必要です。

GRADEシステムによる治療介入のエビデンスを評価するためには、コクランのrisk of bias (コクランハンドブック参照) に相当するGRADEのlimitationsを理解する必要があります。また、エビデンス質評価支援のツールである、Revman5やGRADEproを利用すると、エビデンスの評価はアウトカム主体であることがよく分かります。

以下の、GRADEproに関するよくある質問(FAQ) の10項目は、FAQs on GRADEpro を許可を得て和訳したものです。
(例として、Q-8のrisk of biasとSoF [summary of findings] の項を示しめしました)

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 Q-1 SoFテーブル(SoF table)を理解する必要があるのは誰か?
 Q-2  レビューの SoFテーブルの作成責任は誰にあるのか?
 Q-3  SoFテーブルの作成後は誰にチェックをしてもらえるのか?
 Q-4 レビューの SoFテーブルの作成に向けた構想はどのタイミングで考え始めるのか?
 Q-5 SoFテーブルに 7 件以上のアウトカムを含めたい場合はどうしたらいいのか?
 Q-6 SoFテーブルはどのようにして作成するのか?
 Q-7 GRADEpro を使って SoFテーブルを作成する場合は何をしなければならないのか?
 Q-8 Risk of Bias テーブルと SoFテーブルとの間にはなんらかの関連性があるか?
 Q-9 エビデンスの評価システムが多数存在する中で、なぜ GRADE を使用するべきなのか?
 Q-10 システマティック・レビューにおいて GRADE アプローチを使ってエビデンスの質を評価する際に特別なスキルが必要か?
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例:

Q-8: Risk of Bias テーブルと SoFテーブルとの間にはなんらかの関連性があるか?

Risk of Biasテーブルは、レビュアによる内的妥当性の評価 (あるいは、研究においてリサーチクエスチョンに対する回答が適格に、またはバイアスなく提供されているかの評価) を支援するためのもので、ツールを使って作成される。ツールに入力される情報、および Risk of Biasテーブルに示される情報は、SoFテーブルにおいて各アウトカムのエビデンスの質を検討する際に重要となってくる。

GRADEpro において GRADEを使用してエビデンスの質を評価する場合、著者はエビデンスの質を左右する 5 つの要因について検討する。そのうちの 1つの要因としてあげられるのが、「デザインの限界」である。「デザインの限界」での妥当性への脅威は、Risk of Bias ツールで評価されるものと同様である。そのため、レビュアはRisk of Biasテーブルの作成時に下した判断に基づき、GRADEpro における「デザインの限界」を理由にある特定のアウトカムのエビデンスの質の評価を下げるべきかどうかについて判断する必要がある。

注:
エビデンスの質は、一つ一つの論文の評価・スコアリングではなく、患者にとって重要なアウトカムに関する統合エビデンスを評価します。エビデンスを統合するためには、high risk of biasのエビデンスは除外する必要があります。コクランの基準の、low とunclear- risk of biasのエビデンスも統合してはいけません。[「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」(相原他、凸版メディア、2010年)、より]。

GRADE関連資料

2010年4月28日 Posted by aihara

GRADEシステムは、エビデンスの質と、推奨度の評価を分離していますが、
エビデンスのまとめの提示や、ガイドライン作成における「GRADEシステムの位置づけ」を理解しておく必要があります。

GRADE関連資料

今後、このリンクサイトにもいくつかのGRADE関連資料を公開していきたいと思っています。
(引用は自由ですが、当webサイトからの出典であることを明らかにしてください。)

本資料サイトにおいて、エビデンスプロファイルやコクランSoFテーブルなどの基本的なフォーマットも紹介しますが、(GRADEエビデンステーブルにおける最低限必要な記載項目はあるものの)サンプル例と同一にする必要性はないので誤解されないようお願いします。

また、私のHP、および関連サイト内容のうち、古い情報については改変修正している余裕はないので、常に最新情報を海外GRADE working groupが発表する英文論文などで確認してください。

GRADEを支持、使用している組織

2010年4月20日 Posted by aihara

GRADEシステムを採用あるいは支持している組織がどの程度あるのか?

GRADE working groupのオリジナルサイトで紹介されている現時点での組織を翻訳紹介したものが、http://homepage3.nifty.com/aihara/grade_org-jp2.htmlです。

このリンクで記載されている内容で重要な部分は、脚注の、「ぜひともGRADEを使用したいという熱意から、GRADEを変更してしまう組織がある。GRADEプロセスの各要素は相互連結しており、変更はエビデンスやガイドライン利用者の混乱を招くかもしれない。また、このような変更は臨床医、政策決定者、患者が使用できる単一のシステムを提供するという目的に反する。」という部分です。

”GRADEシステムなんて海外のもので、日本においては日本人によるエビデンスが必要”!という方がいるかもしれません。・・・・しかし、
お隣の中国でもGRADEです。→GRADE in CHINA

医療介入の効果を考える上で、人種差や環境の違いが重要な領域もあるでしょうが、いつもの「今後は日本人を対象とした研究が必要、日本人によるエビデンスの確立が必要」ということでは、国際的に孤立していく方向と思います。現時点において、医科におけるGRADEガイドラインは、国内にはひとつもありません。

GRADE: エビデンスの質の評価

2010年4月16日 Posted by aihara

GRADEシステムにおいては、エビデンスの質の評価は、研究デザインからスタートします。
この研究デザインによる評価のステップは、GRADEに限らずどのようなアプローチを使っても必要な重要なものですが、国内におけるEBMワークショップあるいはエビデンスに基づく診療ガイドラインをみると、エビデンスの質評価法には大きな誤解があります。

図: 研究デザインとは

study_design


エビデンスの質の評価を評価する際には従来のスコアリングによる判定はしないというのがGRADEで、たとえば、Jadad scoreを使って、エビデンスレベルを「高」、「低」などとはしないという意味です(左下図)。

また、GRADEシステムにおけるエビデンスの評価は、個別研究に対してではなく、複数の研究を統合したもの、すなわちシステマティックレビューに対して行うというのが基本です(右下図 Quality of evidence across studies)。

そして、エビデンスの質(効果推定値が正しいという確信性)は、本来は連続なものですが、あえて4段階(あるいは3段階)としてわかりやすい分類としているというのが、GRADEシステムです。
(UpToDateや ACCPでは4段階ではなく、「低」と「非常に低」を一緒にした3段階の分類を採用)

jadad
body of evidence


GRADEやコクランによるこのエビデンスの質評価は、国内基準とは全く異なるシステムであり、当然ながら「推奨」の内容や意味も違ったものになりやすいということです

GRADEと国内ガイドライン作成法の相違

2008年11月14日 Posted by aihara

GRADEシステムが国際的にスタンダードになり、今後、海外ガイドラインも「GRADE基準」を使って改訂・作成されていくでしょう。Guyattなどと、連日のようにメールで意見交換していると、なぜ国内のガイドライン作成者がGRADEシステムを採用しようとしないのか理解できません。

GRADEと国内ガイドライン作成手法の違いのうち最も重要な点を記載しました(表)。世界的にみると、ガイドライン作成の資金などは日本がはるかに豊富で、スタッフもめぐまれていると思いますが、ガイドライン作成の手法が全く違います。

表に示したように国内ガイドライン作成においては各引用論文にエビデンスレベルを等級づけしていますが、その後ガイドラインパネルは、どのようにして、「推奨」を判定しているのだろうか?。

grade_vs_jpnCPG


GRADEシステムは以前からコクランHandbookでも紹介されていますが、やはり、RevManGRADE profilerを使うことが、GRADE理解の早道ではないだろうか。

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GRADE Handbook (3.2)日本語版(相原作成)
診療ガイドライン作成のGRADE step(相原作成)
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とにかく、海外の教授がた(Guyatt, Schunemann, Oxman, Brozek, Falck-Ytter~~)の迅速な対応には驚くばかりで、また彼らとのデスカッションは充実していてとてもためになります。GRADEに関する疑問や問題があるようならば、直接彼らに質問してみることが迅速な解決につながります。

EBMの輸入国である日本においては、近い将来、国内のガイドライン作成者や、EBM指導者、エビデンスの利用者は、必ずGRADEを受け入れないといけなくなると思います。具体的にあげると、一番最初は、循環器領域でしょう(EBMの御大、Guyattがanti-thrombotic therapy guidelineの改訂を主導することが決定しました)。その後、感染症領域や癌診療領域、血液・消化器関連・・・だろうか。

いずれにしても、診療ガイドラインにかかわる方々は、早急に、コクランレビュー、GRADEシステムを理解すべきです。

GRADE Handbook (3.2) 日本語版

2008年11月13日 Posted by aihara

診療ガイドライン作成においてGRADEシステムを利用する場合、どのような資料を参考にしたらよいのだろうか?
それは、GRADE関連論文(BMJシリーズ)、あるいはGRADE Working groupのサイトpublicationリンクにおける資料を利用することが最適です。当然、英語による記載内容であり言語のハードルがあります。

言語のハードルを解消すべく、日本語でGRADEを理解するために個人的に以下のものを作成しました(全ては、海外の教授がたの翻訳許可、あるいは翻訳推薦によるもので、翻訳プロの協力のもとで実施しました)。

 (1) GRADE-FAQの日本語版 (2007. Aug.) (相原守夫、作成)
 (2) GRADE関連の日本語論文(TIP誌, Therapeutic Res, 2007; 著者: 相原、Guyatt, Falck-Ytter)
 (3) GRADE Handbook (3.2)日本語翻訳(相原守夫、柴田麻衣、石田優子)
 (4) 診療ガイドライン作成のGRADE step(web)(相原守夫)

 (5) 書籍: 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(著者:相原、他、 凸版メディア):2008年末完成予定。
 (6) EBM関連資料(GRADE jpn webサイト)
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GRADEハンドブック(日本語版)と診断GRADEワークショップ資料に、GRADEハンドブック(3.2)翻訳の圧縮版とオンライン版をアップしました。

gradepro

(さらに…)

GRADE-grid

2008年10月20日 Posted by aihara

grid

診療ガイドラインにおいて最適な推奨を策定するためには、コンテンツ エキスパート、方法論学者、第一線の臨床医、患者代表者などの様々な人々 の関与が必要です。

しかし、現状では、ガイドラインパネルの構成は偏ったものが多く、推奨の作成プロセスも非公式のものが多いようです。しかし、非公式なプロセスは小規模または中規模のグループインタラクションにおける特異性の影響を受けやすく、時間、疲労感、コンテンツに関する専門知識の欠如、手法またはグループのリーダー、そしてとりわけ、個性が強く周囲から恐れられているような人々による支配などといった要因が、当該プロセスに強く影響を及ぼしていると思います。

診療ガイドラインの作成においてGRADEアプローチを適用する場合、各ステップで下される判断、特に推奨について全員が合意するか、少なくとも事前に設定した大多数のメンバーが合意する必要がありますが、合意に達することができない状況の解決法の一つが、RAND法に準じたGRADE Gridです。

ガイドラインの根幹である推奨の決定プロセスの透明性を高くするための手法で、Surviving Sepsis Campaign によるガイドラインでも利用された統計的な方法です。

詳細はBMJ論文を。
Use of GRADE grid to reach decisions on clinical practice guidelines when consensus is elusive. BMJ. 2008 Jul 31;337:a744

私は、GRADE BMJシリーズ#6のcontributorとして参加しました。
grade-grid2.jpg

出版バイアスとoutcome reporting bias

2008年10月10日 Posted by aihara

grade_qoe

GRADEのエビデンス質判定のための5つのrate-down因子のひとつが、出版バイアスです。出帆バイアスは、研究が選択により偏って出帆されることが原因で本来の効果が系統的に過小または過大に評価されることです。

つまり、複数の妥当な研究が実施されても、特定の方向に偏ったバイアスのある結果のみが発表されるならば、それらの研究を統合してメタアナリシスを実施しても、得られた結果は偏ったものになります。このような選択的に偏った結果のみが報告されるバイアスは、ひとつひとつのRCTのレベルでも、一つのRCTの中のアウトカムのレベルでも起こりえます。前者を(狭義の)出版バイアスpublication bias、後者をアウトカム報告バイアスoutcome reporting biasといいます(古川、名古屋市立大学)。
さらに、このアウトカム報告バイアスは、コクランライブラリのような信頼性の高いとされる情報においても見られると報告されています。

メタアナリシスでは、出版バイアスはファンネルプロットの左右非対称という表示でも明らかなことがありますが、次のような意図的にアウトカムを報告しないというケースの問題が発表されました。

■Pfizer社はてんかん薬・Neurontinの試験の発表を操作してきた(Biotoday, 2008/10/10).
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訴訟で裁判所に提出された大量の社内資料を弁護士の要請を受けて専門家がレビューしたところ、Pfizer(ファイザー)社はてんかん薬・Neurontin(ガバペンチン、gabapentin)の使用をサポートしない研究成果を抑制しつつ、てんかん以外の疾患へのNeurontinの使用を促すように試験成績を操作していました。

New York TimesによるとPfizer社の手法は以下のようです。
 薬剤の効果が認められなかった試験の発表を遅らせる
 否定的なデータをより肯定的に見せかける
 否定的な知見を肯定的な試験と束ねることで否定的知見を中和する

世界のトップ企業でも、戦略的に試験データを操作しているということです。
上記の古川教授は、sponsorship biasとして、アウトカム報告バイアスの重要性を指摘しています(私信)。

BMJ “Evidence in Practice” newsletters

2008年9月19日 Posted by aihara

bmj_grade

BMJクリニカルエビデンスでの、GRADE scoreの採用について以前紹介しました。
Clinical Evidenceの購読者はご存じと思いますが、Evidence in Practice newslettersを定期的に利用できます。

Clinical Evidenceで採用されている、GRADE tableにあるエビデンスの定義はオリジナルGRADEと同じですが、評価のためのscoringが独特です。
GRADEシステムは、内分泌、循環器、感染症、消化器、呼吸器など、多くの領域で普及して、その有用性を確立してきています。国内でも、数件のGRADE採用ガイドラインのチャレンジが進行しています。

GRADEシステムにおけるエビデンスの質の等級:
qoe

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