2017年1月27日 Posted by aihara

CQ2:早期治療(7~11歳)は無治療と比較して有効か

  

CQ2:「早期治療(7~11歳)は無治療と比較して有効か」について、エビデンスを考えてみます。

研究デザインと比較は、以下の赤枠部分です。

■機能的矯正とヘッドギアによる早期治療(アウトカム=overjet)

機能的矯正装置もヘッドギアも、統計的に有意な改善効果があります。overjetの程度としては、2~4mm、場合によっては8mmの減少もありえます。2つの治療の効果には統計的に有意差はありません。

 

【私の判断】
・機能的矯正とヘッドギアには、無治療と比較して、それぞれ、大きい~中等度の改善効果がある。
・機能的矯正がこれほどの効果があるにもかかわらず、青年期治療と比較すると差がないということは、歯の生え変わりにともなって早期治療の効果が減弱しているのかもしれませんが、専門家ではないので不確かです。
・本エビデンスの確実性は、機能的矯正=「高(A)」、ヘッドギア=「中(B)」。エビデンスの確実性の等級ダウンの理由は、OISによるimprecision(-1)。機能的矯正における異質性は臨床的に意味がないので等級ダウンとはしない。

矯正治療の効果は大きい!と言いたいところですが、残念ながら、(以前にも指摘したように)CPGパネルは当該治療による対照群での有効率(*)を提示していないので、正確な効果は言えません。

(*)
下図は、出っ歯の小児10例(overjet 9~10mm)において、治療1と治療2を無治療と比較した仮想データです。治療1と治療2では、上記の早期治療の効果に似たoverjetの値とSDで、いずれも4mm程度のoverjetの減少を示しています。しかし、治療1、治療2、無治療の有効率(overjet >2mmの減少:グリーンの背景部分)は、それぞれ、80%、60%、20%です。このように、平均差だけをみても、治療の効果が分かりにくいわけです。1~2mmの違いという数値だけをピックアップしても、大切なことが見落とされる可能性があると思います。


このために、GRADE working groupは、連続アウトカムの評価に関する5つのアプローチを報告しています。詳細は、JCEシリーズ #13を参照ください。

Guyatt GH, et al. GRADE guidelines 13. Preparing Summary of Findings tables and evidence profiles-continuous outcomes. J Clin Epidemiol. 2013 Feb;66(2):173-83

 

2017年1月26日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[3]

  

いよいよ、出っ歯に関する診療ガイドライン、エビデンスから推奨の決定です。

さて、CQ1において、「小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか」でした。このCQをみるかぎり、小児の出っ歯は”基本的に治療する”であり、”その治療開始時期が早期なのか早期青年期か”という疑問と考えます。つまり、基本方針は、おそらく「治療を実施する」なのでしょう。

では、患者側の立場としては、CQをどのようにとらえるかというと、”その矯正治療は効果があるのかないのか、無治療と比較してどの程度効果があるのか、害はどうか、コストはどうか”です。

つまり、患者側が知りたいのは、(1)早期治療と青年期治療では差があるのか、ではないです。これは、早期治療と青年期治療が差がないとした場合を考えるとすぐに気が付きます。例えば、双方の治療効果に差がないとすれば、無治療と比較していずれも有効でありながらその効果に差がないのか、あるいは、無治療と比較して効果がないということで差がないのかが、わからないからです。
患者側が知りたいのは、2つの治療時期の効果の違いではなく、(2)早期治療が無治療と比較して有効なのか、(3)青年期治療の効果が無治療と比較して有効なのか、です。(2)と(3)に関して明確な答えを得ることができたならば、はじめて(1)の治療時期の違いについて知りたいと考えるはずです。患者側にとっては、これらの(2)と(3)が成立しないならば、(1)の疑問は必要ないことで、この点を診療ガイドラインにおいて、提示すべきと考えます。

より具体的に説明すると、以下です。

機能的矯正とヘッドギアに関して、CQ1に関するSRの結果は以下のようなものでした。Imputationありなしで、Hedges’ SMDで表示しています。

図1.機能的矯正

機能的矯正治療は、早期治療と早期青年期治療では効果に差がない。ベストシナリオの解析としても差がない。

 

図2.ヘッドギア:

ヘッドギア矯正治療は、早期治療は早期青年期治療よりも効果があり、ワーストシナリオでも統計的に有意な差がある。ヘッドギアは機能的矯正と比べてoverjet減少の効果があり、統計的に有意な差がある(imputation、ここでは提示なし)。

したがって、このCQ1に関しては、機能的矯正とヘッドギアの効果が、下図のパターンの、たとえば、ヘッドギア=A; 機能的矯正=Bなのか、ヘッドギア=C; 機能的矯正=Dなのかを知る必要があります。それぞれが、DとE、あるいは、EとFでないことは明らかです。


したがって、出っ歯ガイドラインにおいては、以下の点を明確にしないといけないことになります。そうしないと、当該治療の効果の大きさを明確に判断できないわけです。

CQ2:「早期治療は無治療と比較して有効なのか」
CQ3:「早期青年期治療は無治療と比較して有効なのか」

なお、出っ歯ガイドラインには、医療消費者も参加していましたが、CQ1の「7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか」の意味を本当に理解した上での”強い推奨反対”の結論だったのか、私にはとても疑問です。

 

2017年1月26日 Posted by aihara

CPGにおける決断閾値

  

推奨において、統合された効果推定値の精確さ(precision)をどのように考えるべきかについて説明します。第2の基準は、「閾値」です。「閾値」は、固定したものではなく、特に複数のアウトカムをあつかう場合は、アウトカムの価値観でも異なってきます。

一般臨床において、既存治療Aと新規治療Bを比較した場合、”統計的に有意差がないので新規治療Bを使わない”ということはありえないです。例えば、65歳以上の心房細動患者に対して、A=ワルファリンに比較して、B=新規のNOACが、脳塞栓予防効果において統計的に有意差がないので、NOACは使わないということはありえません。同じように、高血圧治療におけるCa拮抗剤 vs ARB、2型糖尿病におけるSGLT2 vs DPP4の例を考えて容易に想像できます。
つまり、実際の臨床においては、”同等性”あるいは”非劣性”ということで、新規薬剤が治療に使われるわけで、歯科領域でも例外ではありません。

この状況を図示したものが以下です。


図には、6種類の治療の効果推定値が示されています(アウトカムは各治療によって異なりますし、対照も無治療に限定というわけではないです)。ダイアモンド型の縦方向(上下)の最も幅広い部分が”点推定値”、横方向(左右)の幅は95%信頼区間(CI)に相当しています。

X軸の効果指標はRR, ORなどなんでもよいのですが、ここではRDあるいはMDとしています。

また、緑の縦点線は、”この効果以上ならば、当該治療を強く推奨する(ほとんどの患者に介入を実施)という閾値で、赤の縦点線は”これ以上の害が多いならば、当該治療を反対する強い推奨とする(ほとんどの患者に加入を控える)という閾値です。

さて、この6種類の治療について、実際の臨床においける推奨を考えみると、以下のようなものと思います。

治療Aは、効果を低くみても(95%CIの下限)、その効果は「利益の閾値(緑点線)」をしのぐもので、誰もが「治療実施(強い推奨)」となります。例えば、十二指腸潰瘍のHP除菌のような治療です。

一方、治療Fは、明らかに対照より効果が劣り有害であることを示しています。そして、害の効果を低くみても(95%CIの下限)、「害の閾値(赤の点線)」を上回っており、誰もが「介入反対(強い推奨)」となります。例えば、血友病などの出血傾向患者に対する抗血小板薬治療です。

治療Bは、統計的に有意な効果がありますが、わずかに「利益の閾値(緑点線)」をまたいでいます。しかし、点推定値はある介入に関する最良の効果推定値を表し、点推定値に近い値は点推定値から遠い値よりも真の効果を表している可能性が高いという認識からすると、右側にわずかにはみ出している部分は、推奨を決定する際には無視できるかもしれませんが、おそらく「治療実施(条件付きの推奨)」となります。

治療Eは、治療介入を推奨しないという方向以外は、治療とBと同じ考えです。限りなく有害ですが、もしかすると”害許容閾値以下の可能性もある”ことを信頼区間の左側が示しています。この治療を実施しても、対照と比較して効果はなく、害がない可能性があるというだけのことで、「治療反対(強い推奨)」となります。

治療Cは、点推定値は対照治療よりも優位ですが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”優れている”と思うものの、もしかすると”劣っている”かもしれないという意味です。しかし、効果なし(劣っている)といっても、その有害効果(信頼区間の右側)は、「害の閾値(赤の点線)」以下です。したがって、臨床においては「治療実施(条件付きの推奨)」となります。統計的に有意差がないので介入実施せずとはなりません。臨床で使われている多くの治療はこのグループと思います。

治療Dは、点推定値は対照治療よりも劣っていますが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”劣っている”と思うものの、もしかすると”優れている”かもしれないという意味です。点推定値だけをとると、「介入反対」ですが、他のアウトカム次第では、「介入の推奨」となるかもしれません。有害効果(信頼区間の右側)をみても、「害の閾値(赤の点線)」以下です。したがって、「治療反対(条件付きの推奨)」となりますが、その理由は”害”があるためではないです。

以上のように、推奨決定の際のimprecisionは、利益と害の大きさに関する閾値を考慮して判断する必要があります。

さて、出っ歯ガイドラインでは、矯正治療はどのようなものだったでしょうか。

 

2017年1月25日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2g]

  

GRADEの5つのドメインの評価を完了して、最終的に一連の判断をまとめたものが、GRADEエビデンスプロファイルです。エビデンスプロファイルは、単なる表であるものの、それをみただけで、エビデンス評価の詳細が理解できるようなものです(GRADE2版、4.4-5章)。

今回の出っ歯ガイドラインにおける、CQ1(早期治療 vs 青春期治療)のoverjetアウトカムに関する、フォレストプロットと、GRADEエビデンスプロファイルは、以下です。

■フォレストプロット(RevMan5)

ヘッドギアも矯正治療装置も、他の矯正器具も、・・・・ なんでもまとめてしまうと、フォレストプロットの赤枠部分のように、”両者には全く差がないので、推奨しない”ということになりますが、それはちょっと?です。(^^;

 

■機能的矯正装置に関するエビデンスプロファイル(GDT):

脚注には、等級ダウンの説明が必須ですが、上記の機能的矯正に関する判断に関して、inconsistencyは明らかに説明ができないかどうかという点については、さまざまな意見があると思います。なぜならば、low RoB研究(UK-mixed_2009)では統計的に有意な対照群優位です。したがって、Low RoB研究を使って、OIS基準だけでの1段階等級ダウンとするメンバーもいるかもしれません。また、inconsistencyとimprecisionを合わせて(私の判断)、1段階の等級ダウンとする人や、あるいはinconsistency(-1)とimprecision(-1)を合わせて2段階の等級ダウンとする人もいることでしょう。このような意見の不一致に関して、GRADEはRAND改変法を使ったアプローチを勧めています。CPG作成チーム全体の総意という意味です。

もっとも、どのようなエビデンスの確実性としても、最終的な推奨の強さと方向は変わらないと思います。

 

■ヘッドギアに関するエビデンスプロファイル(GDT):

ヘッドギアに関するエビデンスの確実性は、imputation解析では統計的に有意で、その効果は最大SMD -0.58という大きなものでした。最小でも、SMD -0.11です。つまり、”効果があるであろう青年期矯正治療”よりも早期治療が効果的であることを示しています。上図のフォレストプロットの値を採用しても、最悪としても、たかだかSMD 0.08の増加です。

 

【SRにおける最終的なエビデンスの確実性】(アウトカム:Overjet、切歯外傷)
・機能的矯正装置:moderate(中)~low(低)
・ヘッドギア:moderate(中)


【エビデンスプロファイルの作成のポイント】・・・(詳細は、JCEシリーズ参照)
・Evidence Profileには、エビデンスの総体の確実性に関する評価を、透明的に提示する
・等級ダウンの理由を脚注に明示する
・ベースラインリスクあるいは、最小重要差(MID)/対照群の有効率を分かりやすい形で提示する
・サブグループで効果に違いがあるならば、それぞれの効果推定値に関して別々のエビデンスの確実性を提示する

このSR結果をうけて、CPGパネルが「推奨」を作成することになります。

 

2017年1月25日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2f]

  

GRADEドメインのpublication biasに関する評価です。

出版バイアス (publication bias) とは,「研究が選択により偏って出版されることが原因で本来のプラス効果またはマイナス効果が系統的に過小または過大に評価されることをいう。例えば,複数の妥当な研究が実施されているにもかかわらず効果があるという(偏った)結果のみが報告されていると,それらをメタアナリシスで統合しても結果として偏った報告になる」ということです(GRADE2版 4.4-4.4.5章)。

⑤publication biasに関する評価

(SRチーム)
機能的矯正装置もヘッドギアも”出版バイアスなし”。

研究が2~3件だけなので、この判断は妥当なものでしょう。しかし、矯正治療に関して、国内研究が皆無という事実には驚くばかりです。

■ヘッドギア:
ヘッドギアの効果推定値-0.18(95%CI:-0.24~0.08 ,Re model)に関して、SRチームとCPGパネル(固定効果モデルを使用)は、以下の判断でした。
****************************************************************
・今後の研究によっても効果推定値への確信性は変わらない
・もしエビデンスが示されたとしても今回と同様に差がないという結果になる可能性が高い
****************************************************************

どうしてそのように考えることができるのか分かりませんが、補完解析でさえ統計的に有意差がある効果に変わっていました(MD -0.46: -0.77~-0.14)。さらに、今後の研究で推定値がどうなるのかについては、われわれは、ランダム効果モデルを使ったベイジアンメタアナリシスを使って”予測”することが可能です。

ほぼフラットな無情報事前分布として、WinBUGS(OpenBUGS, version 3.2.3 rev 1012)を使って解析した結果が以下です。


マルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)シミュレーション(50000回)による、ベイジアンメタアナリシスの結果は、統合推定値は、-0.37で、将来の研究で、平均差(MD)がゼロ以下になる確率は、60%です。

脱落した例を加味したimputationでも、統合推定値は統計的に有意になっていましたが、ベイジアンメタアナリシスによる予測でも60%であることから、”今後の研究によって効果推定値は変わるだろう”と予測できます。

■機能的矯正装置:
結果だけを示すと、統合推定値はベイジアンメタアナリシスでも同じです。一方、予測に関してはヘッドギアと違って、ゼロ以下になる確率は40%です。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正(早期vs早期青年期):publication biasありそうにない
・機能的矯正(早期vs早期青年期):publication biasありそうにない

研究数が2~3件のため、出版バイアスに関して統計的な解析が不可能、ファンネルプロットを作成できない。

ベイジアンメタアナリシスに関しては、(本結果を含めて)、森實敏夫先生に教えていただきました。森實先生、ありがとうございました。

文献:
入門医療統計解析ーEBMへ、RとBUGSの活用。森實敏夫、東京図書(東京)、2015
・メタアナリシスをめぐる国際的な状況とランダム効果モデルメタアナリシスの意義. あいみっく 2012; 33(4): 73-9.

 

2017年1月24日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2e-2]

  

imprecisionに関する評価においては注意すべき点があります。

先日の、京都WSでもCipriani教授が強調していましたが、何のためにシステマティックレビューを実施するのか、介入がなにで、対照がなにかを常に明確にしないといけない、という点です。

今回の出っ歯ガイドラインは、出っ歯の小児を早期治療(7~11歳)すべきか青年期治療すべきかというのが目的です。設定した臨床疑問(CQ1)における介入は、機能的矯正装置やヘッドギアです。
そして、SRにおける比較は、早期治療 vs 青年期治療で、下図の緑枠 vs 赤枠の比較です。


つまり、比較対照は”無治療”ではなく、”おそらく有効であろう青年期の矯正治療”です。したがって、この比較において、統計的に有意差がないとしても、それは当該の早期矯正治療が、本来の目的の出っ歯矯正効果がないということではないです。もし統計的有意差があって優位ならば(ヘッドギア矯正のように)、それは青年期矯正治療でも効果があるかもしれないが、早期治療はさらに効果(小さい~中等度の効果)があることを示しています。

”無治療”と比較すると、おそらく以下のような効果となっていると想像しますが、この点については、2b-1で説明したように、今回新たに設定するCQ2とCQ3で比較します。


出っ歯によって大きな精神的負担をかかえている子供や孫がいる場合、効果があるならば”早期”に治療をうけさせたいというのが親の想いと考えます。治療の害が少ないならば、ほとんどの親は、多少のコストの負担は許容するというのが通常と思います。登校拒否やいじめ、自殺にもつながりかねない問題のようですから。

2017年1月24日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2e]

  

GRADEドメインのimprecisionに関する評価です。比較は、早期矯正治療 vs 早期青春期矯正治療です。

SRにおけるエビデンスの不精確さ(imprecision)に関しては、2値アウトカムであれ連続アウトカムであれ、最適情報量(OIS)基準を第一として判定し、OISが満たされているならば「閾値」の基準を使って判断することになります(GRADE2版の4.4-4.4.4章)。

「閾値」はどうするのか、という疑問が生じるかもしれませんが、2値アウトカムのOISで解説したように、当該アウトカムに関して、どれほどの効果の大きさを”重要”と考えるかによって違ってきます。(明確な閾値がわからないならば)2値アウトカムでは、RRR=20~30%としました。同じように、連続アウトカムでは、最少重要差(minimal important difference: MID)を使うのが原則です。エキスパートならば、MIDを知っているだろうし、ほぼ共通した範囲の値があるはずです。もし、そのような明確な値がないということならば、戦略的には質的研究によってMIDに関する統合推定値を得る必要があります。

それでも、(連続アウトカムに関して明確な閾値がわからないならば)、SRチームは、SMDを使う手段があります。CohenあるいはHedgesのSDとして、0.2=小さい効果、0.5=中等度の効果、0.8=大きな効果、という指標です(この点についても、GRADE2版のp79脚注に記載しています)。
Cochrane Handbookには、<0.4=小さい効果、0.4~0.7=中等度の効果、>0.7=大きな効果、とする基準も記載されています。

なお、SRやCPGにおいては、連続アウトカムに関するエビデンスや推奨を記載するならば、mean difference(MD)だけではなく、対照群あるいは治療群の有効性(無効、不変を加味した)をも記載する必要があります。なぜなら、読者は、提示しているMDの臨床的意義を把握することが難しくなるからで、平均値だけでは誤解する可能性が大きくなります。

さて、出っ歯ガイドラインでのSRチームはどのような判断でしょうか。

④imprecisionに関する評価

(SRチーム)
不精確さに関しては、機能的矯正装置もヘッドギアも”深刻な不精確さなし”。

この判断は、GRADEの基準からすると(基本的には)誤っていると思います。

OIS基準:
(1) 機能的矯正装置群では、総数343人、ヘッドギア群では総数238人(補完なし)~285人(補完あり)で、総サンプル数>400件という基準を満たしていないので、imprecisionあり(-1)です。

(2) そんなアバウトな計算ではなくもっと厳格に判断したいというかたは、たとえば、ヘッドギア治療の場合には、2件の研究からの統合標準偏差とMIDを使って算出される平均差を使って、サンプルサイズを計算することも可能です。ヘッドギアの場合は、MID=0.2 SDとすると、overjetの差として9mm vs 8.7mmほどとなり、この差をα=0.05、β=0.2で検出するためのサンプルサイズは、総数686人(各群343人)となり、imprecisionあり(-1)です。
MID=0.3 SDならば、総数388人です。いずれのMIDを使っても、不精確さの評価は変わりません。

OIS基準が満たされていない以上は、第2の基準である「閾値」に関して評価する必要性はないことになります。
しかし、”もしOISが満たされていた場合(例、MIDを0.4 SDに設定)”の閾値の考え方を説明すると、以下のような判断になります。

閾値:
効果推定値が設定したMIDをまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。MIDがわからないという場合は、”中等度の効果(Δとして0.5 SD)”をまたいでいるならば、imprecisionあり(-1)です。

さて、ヘッドギアの治療に関する効果推定値は、補完(imputation)ありなしで(つまり脱落例を考慮するかで)、違っていました(2c: inconsistency参照)。したがって、本例では、2つのケースで考える必要があります。


上図はヘッドギアの効果を、imputationありなしで比較したものです(2C: inconsistency)。コクランCDSR著者やSRチームが採用したように、上段のimputation(-)では、統合効果推定値(緑の菱形)は、SMD=-0.18で(最大でも-0.24)小さな効果です。信頼区間は、中央の黒の縦線の、”効果なし”を含んでいるものの、最少重要差(MID)を示す赤と緑の縦点線をまたいでいないことから、”不精確さなし”と判断します。

一方、下段のimputation(+)では、点推定値は-0.46と中等度の効果で、最大-0.77の大きな効果の可能性を示しています。SRにおいては、信頼区間が”効果なし”の中央の黒の縦線をまたいでいないため、”不精確さなし”と判断します。
ただし、SRにおけるこの判断は、CPGにおいて推奨を決定する際には、(一般的に、推奨作成では他のアウトカムを考慮するので)、変わってくるかもしれません。なぜならば、治療介入による利益は、MID-B(左の緑点線: benefit)をまたいでいることから、臨床的な最少重要差“以下”の可能性もあります。
なお、ここで提示している補完例は、介入群にワーストシナリオを、対照群にベストシナリオを選択した”保守的な”判断(strategy2)です。つまり、補完で有意差があれば、介入治療の効果は真の効果を示す可能性が高いという意味ですが、しかし補完によって”精度”が高まっているとはいえないようです。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正(早期vs早期青年期):imprecisionによる rate down (-1)
・機能的矯正(早期vs早期青年期):imprecisionによる rate down (-1)

等級ダウンの理由は、OISを満たしていないから(<400)。

さて、imprecisionを評価して、初めて本アウトカムに関するエビデンスの確実性が1段階低下したことになりますが、このimprecisionの評価において、RoBやinconsistencyの評価がimprecisionとも関連していることに気づいていただけたと思います。このようなことから、単純に、RoB(-1) + inconsistency (-1) + imprecision (-1)があっても、(-1) + (-1) + (-1) = (-3)とはすべきでないということです。この点はGRADE2版においても明記しています。

でもって、現時点のGRADEエビデンスプロファイルは以下のようなものになり、imprecisionに関する等級ダウンの説明を、脚注に示すことになります。


ここまで読んだあなたは、相当に連続アウトカムのGRADE評価に興味を持っていると思います。(^^;
なので、あえて注意します。

(一般に)SRにおけるimprecision(不精確さ)の判断は、そのまま、CPGには適用できません」。

推奨作成においては、他の”重大な”アウトカムを考慮して、さらに高度な検討が必要となります(たまたま今回は、重大なアウトカムがOverjetの一つだけです)。出っ歯ガイドラインでは、そこまで考える必要はないので、この点については、別のGRADE診療ガイドラインを使って解説します。

GRADEの等級ダウンに関するドメインの最後が、出版バイアス(publication bias)です。

 

2017年1月18日 Posted by aihara

SRにおける不精確さの基準ー2:OIS(連続アウトカム)

  

連続アウトカムに関するimprecisionの評価のための、最適情報量(Optimal information size: OIS)です。
GRADE初版の1.5-4章、GRADE2版の4.4-4.4.4章にその詳細を記載してあります。

また、トリプルX例を使っても、解説しました。(2h:血栓関連疼痛

●連続アウトカムの場合;総サンプル数=400を基準

連続アウトカムのOISは、2値アウトカムと同様に、臨床上重要となる差はどれくらいか、各群の標準誤差はどれくらいか、有意水準と検出力をどれくらいにするかで、大きく変わってきます。効果サイズに関するCohenの基準[SD=0.2(小さな効果)、0.5(中等度の効果)、0.8(大きな効果)]を使ったOIS算定や研究内の平均と標準偏差を使ったOIS算定がありますが、GRADE working groupは、以下の基準を使うことを推奨しています。

連続アウトカムに関するOIS 算出には,αエラー(通常,0.05)とβエラー(通常,0.10〜 0.20),および効果サイズ(デルタ:Δ)と関連する研究からの適切な標準偏差 (SD) を設定する。通常のα (0.05) およびβ (0.20) の基準をした場合,小さな効果サイズは,総サンプル数として400 人が必要となる。

最小重要差(MID)がわかるならば、MIDを利用する。

計算の実際には、以下のサイトなどがあります(これら以外にも多くのフリーツールがあります)。

http://biostat.mc.vanderbilt.edu/wiki/Main/PowerSampleSize
http://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/n2.html

MIDの算出には、分布による方法(distribution-based method)と、アンカーによる方法(anchor-based method)がありますが、いずれもさまざまな課題があって、このために2値アウトカムに比べて結果の解釈においてばらつきが大きくなっています。SRにおける効果サイズにおいても、MIDを使って臨床的な意義を明確に記載しているものは少ないのが現状です。

2群比較において、どのような相違(Δ)を検出したいかによってOISは異なり、小さい効果量を検出したいならば平均のわずかな差を統計的有意差として検出するため、サンプルサイズを大きくする必要があります(下図)。最小重要差がわからないならば、400件(Δとして0.28程度に相当)をGRADEは勧めているという意味です。

ois_cont

OISの評価例

GRADE2版のp81:
システマティック・レビューにより,コルチコステロイドの投与は慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD) の増悪をきたした患者の入院期間を1.42 日間短縮する効 果があることが示されている (95% CI: 0.65 ~ 2.2) 。CI の下限は0.65 日で,効果サイズとしてはむしろ小さく,患者にとって重要であるとはいえないかもしれない。Δを1.0 とし(これは,2 日以上の入院期間短縮が重要であると判断したことを意味する),4 件の関連する研究に示される入院期間に関連する標準偏差(3.4, 4.5, 4.9) を使用した結果,必要な総サンプルサイズは364 人,636 人,754 人と算出された。

現在批判的吟味をしている、出っ歯ガイドラインにおける、「重大なアウトカムとしてのoverjet」が、連続アウトカムです。

 

2017年1月17日 Posted by aihara

SRにおける不精確さの基準ー1:OIS(2値アウトカム)

  

システマティックレビューにおいて、統合された効果推定値の精確さ(precision)をどのように考えるべきかということについては何度も解説しており、最近ではトリプルX仮想例を使って、詳細に説明しました(解説資料3.9~3.18、共有フォルダにアップ済み)。

2つの基準とは、最適情報量(Optimal information size: OIS)決断閾値で、GRADE初版の1.5-4章、GRADE2版の4.4-4.4.4章にその詳細を記載してあります。

●2値アウトカムの場合;RRR=0.25を基準

GRADE本には、(閾値の設定をどうすべきかがわからないSRチームの場合という条件で)、RRR=25%としましょうと記載してあります。「レビュアが説得力のある根拠を特定できないならば」という意味です(GRADE2版のp80)。

1.OIS 算出には,αエラー(通常,0.05)とβエラー(通常,0.10 〜 0.20),および現実的な効果[相対リスク減少 (relative risk reduction: RRR) の大きさとしての「相当の利益あるいは害」として20 ~ 30%(通常25%)],対照群でのイベント発生率(入手可能なすべての研究の中央値,あるいは主要な研究から得られたイベント発生率)を設定する。

従って(25%ではなく)、「最低20%程度だろう」という人もいれば、「いや 30%程度じゃないと」という人もいるかもしれません。そのように主張する方々に対しては、GRADEは「RRRを20~30%としてOISを算出するよう提案」しています(p79)。

流石に、「最低40%の効果がないと」という人は皆無と思います。 (^^;
つまり、これらの閾値は、エキスパートならば、当該領域において、豊富な経験から、感覚的に、すでに”ある範囲”を身に付けていると思います。
実際的な計算としては、20%だろうが、25%だろうが、大きな差とはならないです。(p78の図)

計算の実際には、以下のサイトなどがあります(これもGRADE2版のp76の脚注に記載しています。これら以外にも多くのフリーツールがあります)。

http://biostat.mc.vanderbilt.edu/wiki/Main/PowerSampleSize
http://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/b2.html

従って、SRチームがエビデンスプロファイルを作成して、imprecisionを評価する際には、以下の2つの提示方法のいずれかとなります。

1.統計学的に有意差な差を検出するためのOISを使って評価する
2.最低限の効果として、たとえば、25%、あるいは RRR=20~30%として、算出したOISを使って評価する

いずれもありですが、GRADEは「エビデンスから推奨」を意識しているので(つまり、SRで完了ではないので)、統計的有意性に固執した線引きは(帰無仮説としてのnull effectを否定できるかどうか)好ましくないだろういう考えです。
(これらは、BMJシリーズ、JCEシリーズやGRADEハンドブックによく記載されています)

OISの評価例

以下は、ARDS2016診療ガイドラインのCQ7におけるアウトカム死亡(短期)を使ったOIS計算例です。

cq7

このデータの精確さを評価すると以下のようになります。
********************************
α~0.05, β=0.2, m=1(両者のサンプル比)、RR=0.77、対照群イベント=0.274
からは・・・・前向き研究としてのサンプルサイズ=609/片群(total 1218)です。
従って、実際の研究における参加者数=2170例であり、OIS基準をクリアしているという判断です。
(ちなみに、RR=0.8としても、片群=970で、OISを満たしています)

つまり、”OIS基準に関しては、no imprecision”という判断になります。

 

2017年1月16日 Posted by aihara

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2d]

  

今回は、Headgear介入におけるアウトカムのoverjetに関するエビデンス総体について、非直接性(indirectness)を評価してみます。比較は、早期矯正治療 vs 早期青春期矯正治療です。

エビデンスの直接性に関しては、CQのPICO成分のすべてに関して実施することが基本です(GRADE初版の1.5-3章、GRADE2版の4.4-4.4.3章)。

③indirectnessに関する評価

(SRチーム)
非直接性に関しては、深刻な問題なし。

直接性には全く問題ないと思います。

GRADEpro GDTを使って、PICOについて直接性を評価すると、以下のようになります。

indirectness_gdt

(注。このGDTは、日本語バージョンで表示していますが、翻訳表示はあくまで初期設定のgoogle翻訳によるものです。本来の日本語バージョンは、近日公開する予定で、現在最終的な調整をしている段階です。

GRADE working groupの調査研究によれば、エビデンスの質評価に関する5つのドメインの中で、最も情報がよく提供されているのが”非直接性(indirectness)”です。それだけ、評価が簡単ということなのでしょう。

一方、最もuninformativeなドメインが、”imprecision”です。私自身でも、国内のエビデンスプロファイルにおいて適切に記載しているものをみたことがないです。

【私の判断】
・ヘッドギア矯正(早期vs早期青年期):indirectnessによるRate downなし
・機能的矯正(早期vs早期青年期):indirectnessによるRate downなし

でもって、GRADEの3つのドメインを評価した時点での、エビデンスプロファイルは以下のような内容です。

ep_partial

次は、難題?のimprecisionです。

 

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