タミフルのインフルエンザについての効果・害に関して、GRADEシステムを利用して考えてみたいと思います。つまり、タミフルの害としてよく報告されている、嘔吐、あるいはここ数年で問題になっている異常行動というアウトカムを主体として、benefitと比較してみるということです。

タミフル中止すべきという浜氏の発表あるいは、因果関係未解決という厚生労働研究班のデータについても考えてみたいと思います。私の個人的な考えですので、利用データに関しては別の考えがある人もいるでしょうが、この点について議論を展開するつもりはありません。個人のブログですからね。

調査・比較の方法としては、Cochrane lib, UTD, EBM-GL,製薬会社（中外、海外Roche)公開資料、pubMed,医学中央雑誌、論文からのサブハンドサーチ、としました。

対象は、インフルエンザ患者の治療におけるタミフル比較例、インフルエンザ予防でのタミフル比較例で、ランダム化比較試験、観察研究、症例対照研究、としました（年齢は、1-12歳の小児、13歳以上の大人の2群でわけて解析）しました。（異常行動の定義などは、後で列記）。一部、動物実験での比較試験も採用して検討しましたが、国内論文で発表されているデータとの相違についても考えたいと思います。

図１ メタアナリシス

■outcome-1: 小児での嘔吐（図１）
● 採用研究：RCT３（治療：WV15758, WV15759、予防
Roche file 2008-Jan,CDSR 2007、phase-III試験の発表論文など重複論文あり)
● 全3件で、ベースラインのリスクが治療例と予防例とでは異なるものの、統合したものでは、general variance-based method, DerSimonian-Laird method,いずれでも均質性棄却されず（p=0.0026)。
● 現在の国内状況で、タミフルを予防投与することは自分の環境ではありえないので、”予防”投与での嘔吐のアウトカムは、レベル３（not important）とし、インフルエンザ”治療”例での嘔吐を重要（important）とした。
● タミフル”治療”小児例で限ると、相対危険（RR）は、1.58(95%CI= 1.12～2.22)、p=0.008(ランダム効果モデル)。しかし、研究数（イベント数を含め）が少ないという問題がある。

図２ エビデンスプロファイル

結論；　小児（1-12歳）では、タミフル投与で、嘔吐が多い。
[GRADE evidence level= moderate]
GRADE system のエビデンス・プロフィールは図２参照。

なお、下記は除外研究の一部とその理由です。
(1)JV16284（国内研究：　コントロールがない観察研究）
(2)厚生労働研究班（横田）：コントールのない症例シリーズ、事後解析数の多さ（後日、詳細コメント追加）
(3)TIP 2007論文（コントロールのない症例シリーズから、RCTに準じた解析を実施、後日さらにコメント）

タミフル論争に関して、これまでの報告あるいは、現在問題となっている異常行動関連についての相反する発表などについて個人的な見解を述べたいと思っています。そのための判断として、エビデンスの質の評価というGRADEシステムを一部利用してみます。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準の中の、観察研究という意味は、オリジナルのGRADE関連論文にもあるように（Working group FAQでは単に observational studiesと記載)、Well-done observational studies with control groupsということであり、単独の観察研究と誤解している方がいるようですが、複数の観察研究を統合したものという意味です。

この well-done observational studiesについては、原井、古川らのサイトが非常に参考になります。介入研究の方法：臨床医がいかに日本での介入研究の質を高めることが可能で、その必要性があるかが記載されています。
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・RCTの重要性と誤解
・Well Controlled Studyの誤訳
・プラセボを用いた無作為化比較試験は倫理に反する
など

■RCTにはここまで手間をかけて行うだけの価値があるだろうか。次のような例を考えてほしい

Aという新しい抗精神病薬がある。それぞれ10人の精神分裂病の患者を担当する10人の医師がRCTを嫌い，100人の分裂病の患者にそれぞれの考えで処方した。結果的に50人に処方された。
医師1はAを2人に出し，2人とも寛解した。特定の患者にはとても良く効くと考えた。医師2はAを3人に出し，だれも寛解せず全然効かないと考えた。医師3はAを10人に出し，6人が寛解した。今までの薬と大差ないと考えた。このような結果が重ねられてもみなの意見が食い違うばかりで，Aという薬剤の評価はまったく定まらない。良くならなかった患者の犠牲は何にもならない。

もし，10人の医師が協力しRCTを行えば患者100人でAという薬剤の評価を定めることができる。それぞれの医師は自分の担当した10人の患者の結果と全体の結果が異なることに戸惑い，患者の特性によって薬の効果が異なるのではないかと考えるだろうが，全体としての結果には納得するだろう。階層分析を行って更に次のRCTを計画することもできる。
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このように、なんらかの薬剤の効果あるいは害を考える場合、当該論文の研究の質を考え、また研究者も、できる限り、すぐれた介入研究をおこなうべきと思います。

昨年の特別シンポジウム、「インフルエンザ罹患後の異常行動と薬剤疫学」の、発表およびデスカッションが、以下のサイトで閲覧可能です。

UMIN VOD: 蓄積型インターネット放送というもので、エキスパートの発表のようですが、薬剤疫学学会誌（2007; 12: 25-27）に掲載された内容から紹介すると、「利益相反」に関しては議論しないという方針だったが、各縁者は自分の利益相反について報告した（八重ゆかり、特別シンポ組織委員会、論文）、と記載されています。

インフルエンザ罹患で、タミフルと異常行動が話題になり、2007年5月に、「リン酸オセルタミビルの調査検討のためのワーキンググループ（臨床・基礎WG）」が設置されました。そして、今回のシンポジウムにおいて、その平成17年度報告（横田俊平；横浜市立大学教授）が発表されました。

同じデータを使いながら、NPO-JIPの浜医師の解釈はまったく別で、タミフル薬害として、OR=1.13(1.2-1.6), NNH=27としています。

同じデータ（約1万人）を扱っていて、全く異なる評価となっており（研究班： crude OR=0.38[0.34-0.43]）、一般臨床医はどう考えるべきなのでしょうか。両者の成績は全く別のものなのでしょうか？

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● ひとつ明白なことは、インフルエンザと診断した患者に対するタミフル処方例は非常に多いが、その処方率は低下してきているということです。
● 異常行動という定義が、非常に曖昧な判定なものがある。
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そこで、自分なりに、両者の発表を比較してみました。研究デザインや研究データの信頼性という点ですが、異常行動以外の症状に関するランダム化試験についても検討してみました。

なお、このシンポジウムでは、座長は「害・益・コスト分析」はしない、科学的立場での議論を行う、ということでしたが、上記のネット放送を拝見する限り、残念ながら、そのような内容にはなっていないようでした。

★ちなみに、タミフルについてのFDAの発表は、Patient Information Sheetの中で、一般的な薬剤情報とともに、さらに、
Approval Detailsの経緯が、リストアップされています（最新のものが、2008年1月17日）。