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PCR検査基準:「37.5度以上、4日以上の基準」は早急に見直すべき

2020年4月27日 Posted by aihara

コロナウイルス感染のPCR検査において、大きなハードルとなっているこの「4日ルール」
・・・ 政府はいつまで継続するつもりなのだろうか。

PCR検査実施に関する現時点のスタンダードの一つは、「37.5度以上の発熱が4日以上」であり、このために、医療関係者が検査必要と判断するケースでも、管轄保健所によるPCR検査が円滑に実施されない事態が発生しています。

厚労省チーム作成のPCR検査実施基準の一つである「4日ルール」の決定発表経過が以下ですが、
コロナ感染拡大に影響するであろう早期PCR検査診断については、以前から意見が対立しています。
 

■■厚労省の方針が以下です。
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●「37.5度以上の発熱が4日以上」なら新型コロナ相談:厚労省

(2/17)

*https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/newpage_00017.html
*https://www.nikkei.com/article/DGXMZO55719780X10C20A2MM8000/

・・・・しかし、この”4日以上基準”の推奨レベルは不明で、エビデンスのレベルはGRADE「very low」です。
(以下リンクにあるように医学的根拠がありません)

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「4日間は自宅で経過観察というのは、PCR検査のキャパシティーとのバランスを現実的に考えたから(医学的根拠ではない)」(3/11) 尾身茂(専門家会議副座長、地域医療機能推進機構理事長)
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■■この政府基準に異論を唱える意見のひとつが以下です。
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●「新型コロナウイルス感染症はSARSに類似(3)─中国ガイドラインを踏まえた診断・治療の提案:「発熱4日ルールに根拠なし、疑いがあれば早期診断、早期治療を」

(3/12)

菅谷憲夫(神奈川県警友会けいゆう病院感染制御センターセンター長・小児科、慶應義塾大学医学部客員教授、WHO重症インフルエンザガイドライン委員)

*https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14145
*https://dot.asahi.com/aera/2020031000014.html?page=2

・・・・この菅谷コメントは、明確に厚労省の方針に反対するものであり、菅谷氏の根拠は、中国からのGRADEガイドライン(*)に基づいています。

しかも、当該ガイドラインにおいては、さまざまな患者接触状況において「推奨の強さ」が明示されています。

そして、その推奨は、「エビデンスのレベルが低い場合でも強い推奨がが提示される」5つの典型的状況の一つといえます(診療ガイドラインのためのGRADEシステム 3版のp91参照)。
 

*: A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) Military Med Res 7, 4 (2020). https://doi.org/10.1186/s40779-020-0233-6

 

■■一方、こちらは厚労省の方針を支持し、直接的に菅谷氏に反論するものです。
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●「新型コロナウイルス感染症:軽症者の早期受診を推奨すべきでない」

(3/14)

山本啓央 (静岡県立こども病院総合診療科副医長)

37.5℃以上の発熱が4日以上持続するという厚生労働省の目安は妥当と考えられる
*https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14201

・・・・山本氏の根拠は、WHO/Chinaの合同声明(**)に基づいています。しかし、そのエビデンスの確実性や推奨の強さの判断過程は全く不透明です。

**:Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

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●以上から、信頼できるガイドライン推奨という視点では、明らかに「GRADEガイドライン」に基づいた菅谷コメントが妥当です。
●なので、厚労省は、早急に「37.5度以上、4日以上の基準」を撤去すべきと考えます。
●そうすることで、曖昧な基準による自宅待機を強いられるCOVID患者・疑患者の急速重症化を防ぐことができると思います。

●COI: 私は、GRADE Working Groupのメンバーです。

 

便中から新型コロナウイルスはより長く検出される~中央値22日(4分位:17~31日)

2020年4月27日 Posted by aihara

中国における後ろ向きコホート研究: 

https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1443

呼吸器検体のウイルス検出率は徐々に低下し、1週間時点では95%だったのが4週間時点では54%に低下。
便中からのウイルスRNA検出期間中央値はは22日であり、呼吸器検体の18日や血清検体の16日に比べてより長く検出された。
また重症患者の呼吸器検体からもウイルスはより長く検出され、その中央値は軽症患者の14日より1週間長い21日であった。

ウイルスの持続期間は60歳以上の患者と男性患者で長かった。

結論:
SARS-CoV-2の期間は、呼吸器サンプルおよび血清サンプルよりも便サンプルの方が大幅に長く、流行の防止および制御における便サンプルの管理を強化する必要性がある

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便中RNA検出の中央値が22日で、四分位範囲(25%~75%)が、17~31日です。
なので、2週間隔離で、通常実施される退院基準のPCR2回(症状改善後24時間後に1回目の検査、陰性ならば24時間以降に2回目の検査実施)という検査間隔では、便中ウイルス陽性者が通常生活にもどることになりますね。

やはり、市中のトイレ便座やドアノブ、あるいは汚物処理などに注意が必要かと。
PCR検査の偽陰性や擬陽性の問題もありますが、それにしても、長期間陽性なものです。

もし糞口感染のエビデンスが今後明確になるならば、患者の隔離や自宅待機、あるいはPCR検査の検体を見直す必要がでてくることになります。

 

アビガンの単盲検ランダム化多施設共同比較試験(国内)

2020年4月24日 Posted by aihara

非重篤な肺炎を有するCOVID-19患者を対象としたファビピラビルの有効性及び安全性の検討−アダプティブ,単盲検,ランダム化,多施設共同比較試験−
https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/20/04/01/06763/

■試験実施者と試験名
富士フイルム富山化学株式会社、JapicCTI-205238

■患者:非重篤な肺炎を合併したCOVID-19の患者。
採用基準:20歳から74歳で、RT-PCR検査で新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)陽性、胸部画像での肺病変、37.5℃以上の発熱、治験薬投与開始前の妊娠検査で陰性を認める入院患者を組み入れる。

除外基準:酸素吸入が必要な患者は除外(労作時のみ呼吸困難を呈する肺炎の患者のみを対象)

■比較デザインと方法:
介入群:標準治療にファビピラビルを上乗せする群
対照群:標準療法にプラセボ(偽薬)

*目標症例数は96例(アダプティブデザイン)

*用法用量:1日目のみ1回1800mg×2回、2日目以降は1回800mg×2回で、最長14日間、経口投与
観察期間28日間、ファビピラビルの有効性、安全性を評価する。

■アウトカム
*主要アウトカム:体温、酸素飽和度、胸部画像所見の軽快、SARS-CoV-2が陰性化するまでの期間。
具体的には、症状軽快後、48時間後に一定の間隔で2回のRT-PCR検査を実施し、2回とも陰性だった患者を抽出して、投与開始から1回目のRT-PCR検査で陰性が出るまでの期間をファビピラビル群とプラセボ群で比較する

*副次アウトカム:有害事象と7ポイントスケールによる患者状態

■進行状況
3/31にスタート、既に被験者の募集を行っている。
目標症例数が現状の96例のまま変更が無ければ、2020年6月末にも第3相臨床試験が終了する見通し。
富士フイルムは「データ解析後、速やかに国内で承認申請したい」

■注1:
ファビピラビルは、日本で2014年3月、新型または再興型インフルエンザウイルス感染症を効能・効果として承認された。ただし、既存の抗インフルエンザ薬には無い作用メカニズムを有していることや、動物実験の結果から催奇形性のリスクが懸念されることなどから、ファビピラビルは「既存の抗インフルエンザ薬に耐性を有し、かつ高病原性のインフルエンザ感染症のまん延に備える医薬品」と位置付けられ、厚生労働大臣の要請が無い限りは、製造などを行わないことなどの承認条件が課されている。なお、日本以外では、承認されている国・地域は無い。

作用機序:1本鎖マイナス鎖RNAウイルスであるインフルエンザウイルスの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害する。

■注2:
中国におけるファビピラビル後発品による非ランダム化試験では、ファビピラビル群(インターフェロンα吸入併用)35例vs ロピナビル・リトナビル群45例を比較。

ファビピラビル投与量は、国内RCTの2倍(1日目は1回1600mg×2回、2日目から14日目は1回600mg×2回)

胸部CT画像所見の改善率は、ファビピラビル群91%、ロピナビル・リトナビル群42%。
副作用は、前者で11%、後者で56%
(ちなみに、抗HIV薬ロピナビル・リトナビル(カレトラ配合錠)はRCTで無効)

 

アビガンの観察研究:感染症学会Web特別シンポジウム(4/18)

2020年4月24日 Posted by aihara

https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=69134

4月18日に開催した日本感染症学会のWeb特別シンポジウム(藤田医科大学微生物学講座・感染症科の土井洋平教授)

■患者:新型コロナウイルス感染症
全国約200医療機関における感染患者346例(男性264、女性84)
年齢:40台(13%)、50台(25%)、60台(22%)、70台(20%)
合併症:心血管疾患30%、糖尿病26%、COPD14%、免疫疾患6%
重症度:軽症は酸素投与がない患者、中等症は酸素は投与しているが機械換気がない症例、重症は機械換気がある症例と定義。

■有効性
ファビピラビル投与後のアウトカムを、主治医の主観で「改善」、「不変」、「増悪」にわけて評価した。
軽症では投与開始7日後に70%、14日後には90%に改善が認められた。
中等症では投与開始7日後では66%、14日後では85%だった。
重症でも投与開始7日後に41%、14日後には61%が改善した。
ただし、重症例では「悪化」が投与開始7日後で34%、14日後では33%だった。

■有害事象
有害事象は解析した188人のうち、32人(17%)に発生。高尿酸血症が15人、肝機能値異常が12人だった。このほか、高ビリルビン血症、急性腎障害、吐き気、皮疹、薬剤熱が1人だった。

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エビデンスの確実性(GRADE)は、very serious RoBのため、「very low」です。
ランダム化試験の結果を知りたい。

COVID-19抗体検査に関する2つの異なる戦略:米国と日本

2020年4月22日 Posted by aihara

 

■米国FDA:COVID-19抗体検査は”診断のために使用するな”とその限界を警告

FDA Warns Providers About Limits of SARS-CoV-2 Antibody Tests

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)への抗体を検出する血清検査を使うのはいいが、その検査のみに頼ってその感染(COVID-19)の有無を判断してはいけない(Do not use)と米国FDAが警告しています。

SARS-CoV-2感染の診断のために検証された抗体検査はなく、IgM抗体は陰性のことがあり、IgGは感染後期でないと陽性にはならない。したがって、抗体検査だけに頼った診断は感染を見逃す恐れがあり、感染者と接触したかどうかの情報を診断に使うことをFDA求めています。

また、SARS-CoV-2感染の診断のために検証された抗体検査はないことに注意してほしいとも述べています。

New York Timesは市場に出回る抗体検査の多くが正確さに欠けることを報じています(時には、精度=20~30%の低さ)。抗体検査は感染を見逃すだけでなく、SARS-CoV-2への抗体がない人を誤って「抗体あり」と判断する恐れがあります。

「検査がいかに危ういかは理解されておらず、抗体検査は拙速すぎた」との感染症専門家の見解を同紙は紹介しています。

■日本政府の見解:「数千人抽出、抗体検査へ…月内にも 感染拡大を正確に把握」

新聞報道(4/17)

政府は月内にも、新型コロナウイルスの感染歴の有無を調べる抗体検査に着手する。数千人程度を抽出調査する方向だ。全国的な感染拡大に伴い、地域ごとの感染の広がりを正確に把握する狙いがある。

政府は、医師が必要と判断した患者にPCR検査を行って感染を確認しており、無症状感染者は原則、検査対象とならない。感染を経てウイルスに対する抗体が出来たかどうかを調べる抗体検査を使えば、流行の実態をつかみやすくなると判断した。

抗体検査は10~15分程度で結果が分かる。政府内では、入院患者に抗体検査をし、抗体反応があれば退院させる案も出ている。「PCR検査で2回の陰性確認」としている退院の条件を緩和するものだ。医療関係者を対象とした抗体検査も検討している。

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●”入院患者に抗体検査をし、抗体反応があれば退院させる案も出ている”・・・ いったいどんな方々が政府の方針決定に関与しているのだろうか?
●無駄な税金投入と言わざるを得ない
●そもそも、診断検査のsensitivity、specificity, accuracy、precisionなどをご存じなのだろうか?
●accuracy=20~30%とは、[偽陽性+偽陰性]が70~80%です。

 

消化器内科におけるコロナ院内感染

2020年4月22日 Posted by aihara

https://www.tokyo-np.co.jp/s/article/2020042101001488.html
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東京都練馬区、21日「練馬光が丘病院」で入院患者2人と看護師7人の計9人が新型コロナウイルスに感染したと発表した。院内感染とみて、一般外来の診療や新規入院の受け入れを中止し、感染源とみられる病棟の関係者約80人の検査を進める。
・・・・大半は内科、消化器内科の一般病棟の患者、看護師だった。
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呼吸器内科がありながらの、消化器内科病棟における院内感染です。
内視鏡検査あるいは消化器内科病棟のトイレや便などを介した院内感染なのだろうか?

下記学会からは以下のようなお知らせが公開されています。


新型コロナウイルス感染症に関する消化器内視鏡診療についてのQ&A

日本消化器内視鏡学会,2020年4月16日
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CQ3. 延期してよい内視鏡検査にはどのようなものがありますか?

Ans. 以下の検査は延期を考慮すべきであると考えられます5。

●無症候者に対するスクリーニングやサーベイランスを目的とした消化器内視鏡検査。検診の内視鏡検査など。特に、H. pylori未感染、H. pyloriの除菌後で萎縮が軽度である症例の上部消化管内視鏡検診などの場合

●大腸ポリープの内視鏡切除後で取り残しなしと判断された症例の1年後の検査

●検査結果が治療方針に大きな影響を与えないような経過観察目的の内視鏡検査。例えば、H. pylori除菌後で無症候の消化性潰瘍の経過観察、再発リスクの低い食道胃大腸でのESD後の経過観察、膵嚢胞の経過観察EUSなど


CQ35. 患者毎にエプロン等を交換していると在庫が直ぐに無くなってしまいます。本当に全例での感染防護具の交換が毎回必要でしょうか?

Ans. 基本的には必要と考えます。それは、防護具が感染源になるためです。但し、現状では個人防護具がどの施設でも潤沢に使用できるとは限りませんので、以下をご参考としてください。

1.手袋は症例毎に交換してください。手袋の交換時には十分な手指洗いが必要です。

2.ガウンは、毎回交換が好ましいですが、不可能の場合、汚染度を考慮した連続使用の判断が求められます。汚染およびその可能性がある場合、感染疑いや確実例の検査後には必ず換えてください。

3.マスクも症例毎に交換できればよいですが、不可能の場合では、1セッション(例えば午前や午後の検査時間帯)は汚染されない限り使用可能と考えます。但し、汚染およびその可能性がある場合、感染疑いや確実例への検査後には必ず交換してください。

4.フェースシールドも毎回交換が好ましいですが、不可能の場合、アルコール消毒で対応可能と考えます。但し、汚染およびその可能性がある場合、感染疑いや確実例に使用した後には必ず交換してください。

5.キャップ、シューズカバーも毎回交換が好ましいですが、不可能の場合、1セッションは汚染されない限り使用可能と考えます。但し、汚染およびその可能性がある場合、感染疑いや確実例に対しての検査後では必ず交換してください12。

6.なお、汚染が無かったとしても連続使用は4時間までとしてください(防護具をつけたまま他の部屋などへの移動はしないでください)6

7.術者を含むスタッフの目鼻口を防護できる対策を徹底することが肝要です。従って、マスク、フェイスシールド、手袋を含む防護具のいずれかがなくなってしまった場合では、検査は行わないことをご考慮ください。こうしたところの緩みが感染拡大につながる恐れは否定できません。個人防護具が不完全の状態で感染者(後日判明した場合も含む)の内視鏡検査を施行してしまうと、その施設の術者を含むスタッフが曝露高リスクと判定され、14日間は業務から離れなくてはなりません。その上で、厳重なモニタリングの対象となることも十分にご理解ください13。

8.個人防護具の節約のためにも検査に関わる人数を最小限にすべきであり、さらに、CQ3に記したような内視鏡検査の必要性の判断が極めて重要です。

内視鏡検査にかかわる医療関係者は、十分な注意が必要です。

 

コロナ感染死亡者数の推移

2020年4月20日 Posted by aihara

当然ながら、PCR検査の件数が増加すると感染者が増加することになりますが、コロナ感染による死亡者数の減少につながるのかはまだよくわからないところです。

コロナ感染による死亡に関する実態としては下図のように、全国的には11日で倍増するペースで、東京都の死亡数が全国の44%を占めています。

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●東京と大阪の死亡数の違い(71人 vs 9人)は何だろうか?
いずれにせよ、より厳格な行動変容が求められます。

 

コロナ感染症:大阪も累積感染者数増加ペースは低下傾向

2020年4月18日 Posted by aihara

SARS-CoV-2によるCOVID-19感染症に冠して、大阪における傾向はどうでしょうか?
感染例のデータは以下で公開されています。
http://www.pref.osaka.lg.jp/iryo/osakakansensho/corona.html

■累積感染者数(4/16)

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・・・直近の1週間では勾配はやや緩やかになっています。

 

■累積感染者数が倍増するために必要な日数
(直近5日の累積感染者数から計算)
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明らかに、倍増のに必要な日数は増加しており、行動自粛の効果がでているようです。
上図では、4/1は9日で倍増、4/15では15日で倍増です。

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感染者数は検査数にも左右されるので、感染者の実態を反映していない可能性が高いですが、
このまま累積感染者カーブの「平坦化」に向かってほしいです。

死亡者数は現時点で8人(0.008)です。

コロナ感染症:東京では累積感染者数増加ペースは低下傾向

2020年4月18日 Posted by aihara

SARS-CoV-2によるCOVID-19感染症に冠して、東京における傾向はどうでしょうか?
感染例のデータは以下で公開されています。
https://stopcovid19.metro.tokyo.lg.jp/

■累積感染者数(4/16)

*******************************************

・・・直近の1週間では勾配はやや緩やかになっています。

■累積感染者数が倍増するために必要な日数
(直近5日の累積感染者数から計算)
********************************************


明らかに、倍増のための必要日数は増加しており、行動自粛の効果がでているようです。
上図では、3月末では5日で倍増、4/7は8日で倍増、4/16では15日で倍増です。

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感染者数は検査数にも左右されるので、感染者の実態を反映していない可能性が高いですが、
このまま「累積患者数カーブの平坦化」に向かってほしいです。

死亡者数のデータを見つけることができなかったので、曲線を作成できませんでした。

 

コロナ感染死亡はおよそ11日で倍増! このままでは3か月後には5万人死亡

2020年4月17日 Posted by aihara

やっと全国緊急事態宣言が発表されました(・・・この期間制限が適切かは甚だ疑問)。
「新型コロナウイルスの感染爆発を食い止めるため、政府は16日、私権制限を含む緊急事態宣言について、7都府県だった対象地域を全国に拡大した。期間は5月6日まで。」

4月16日時点、国内感染者8582人、感染患者5354人、無症状キャリア608人、死亡者136人です。

感染者数は、PCR検査の実施に依存しているので、今後、さまざまな迅速検査キットによる感染検査が実施されると感染者数はさらに多くなると思います。

では、コロナ感染の死亡者数は、現在までの対策(救急医療レベル維持、7都府県の緊急事態宣言自粛による行動制限など)による効果、および今後の予測はどのようなものでしょうか。

SARS-CoV-2感染死亡者数について、「片対数グラフ」(近似曲線)表示にしたものが以下の図です。
赤の縦線は、第1回緊急事態宣言発令日(2020/4/7)


 

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●対数グラフを見ても明らかなように勾配は特に最近やや急峻になっています。つまり、全国レベルで死亡者数増加が加速していることがわかります。決定係数=0.91

●都道府県レベルでの感染者や死亡者データが公開されていないのでわかりませんが、(当地区でおいても見られるように)、大都市からの分散移動が増加し、感染は全国レベルで拡大していると思います。

●さらに、1回目の緊急事態宣言発令後の期間における死亡者数の推移をみると(下図)、死亡倍増に要する日数が短縮し、21.6日(4/7)が10.6日(4/16)で、なんと倍速となっています。
 


 

●すなわち、これまでの対策のままならば、

1か月後には136*2^(2.8=30/10.6)=967人3か月後には136*2^(8.5=90/10.6)=48,916人の死亡者数と予測されます。半年後には、計算するのも怖いほどの予測数です。

なので、今回、全国的な緊急事態宣言発令となったわけでしょう。
そして、他県への移動制限も厳格な自粛とすべきで、里帰りで感染を拡大し、規制解除に再び都会にもどって再感染拡大というシナリオを回避する必要があります。

●”期間は5月6日まで”は、不十分と思います。(3週間後なので、死亡者数は500人台と予測されます)

●感染対策が脆弱な地方における医療崩壊を回避するためには、迅速なPCR検査キットの導入も必要です(一部は利用可能)。

●抗ウイルス薬(アビガン)の利用可能性も明示してほしいです。