アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか：（２）エビデンスの確実性は「low」の記事に関して、友人の湯浅先生（豊橋医療センター歯科口腔外科）からコメントをいただいたので、判断プロセスに関して、GRADEを使おうとしている他の方々にも参考になると思いますので、紹介します。

◆ブログ記事：http://aihara.la.coocan.jp/?p=10371

コロナ感染症の発端となった中国から管理治療経験の論文です。

Peng F, et al. Management and Treatment of COVID-19: The Chinese Experience. Can J Cardiol. 2020 Apr 17 doi: 10.1016/j.cjca.2020.04.010

留意すべきは、その「重症度分類」で、中国発論文の多くはこの基準に従っていると考えます。

なので、安易に、「軽症COVIDとか～～、重症」という用語で、他の発表論文内容を比較することには注意する必要があります。

ちなみに、以前、アビガンについて「弱い推奨」と紹介した記事におけるエビデンスに関する「PICO」の「p」は、軽症例ではなく、中等症です。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=10394

従って、国内におけるCOVID-19関連ガイドラインを作成する際には、（統合エビデンスの確実性を等級づけする場合でも）、本疾患の重症度分類がきわめて重要です。

注：この分類をスタンダードにすべしという意味ではないです。

 

https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/1533

児玉 龍彦（東京大学先端科学技術研究センター がん・代謝プロジェクトリーダー）
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●３大学病院（東大病院、慶應大学病院、阪大病院）および３研究所（東大先端研、東大アイソトープセンター、東京都総合医学研究所）にて稼働が開始し、診断や重症度判定に対する有用度の評価が始まった。

目的：
●第一の目的は、抗体検査が新型コロナウィルスの診断と重症度判定における有用性を明らかにすることである。現在、診断にはPCRによって新型コロナウィルスRNAのコピー数を測定する方法が標準となっている。この方法には２−４割の偽陰性の存在が知られている。PCR検査とIgG診断を併用することにより、より正確な診断法を確立できると期待される。

●第二の目的は、新型コロナウィルスの感染拡大状況を疫学的に調査する。

方法：
●化学発光による自動測定の単一機種(YHLO社iFLASH3000,IgGキット）
●輸血などで自己抗体陽性者はIgM偽陽性の場合がある
●SARSと交差反応あるが、風邪コロナ4種とは交差反応なし。

途中結果：
我が国でのIgGの測定は非常に安定した結果が得られている。
●予備検討で、19例のPCR陽性患者中、IgGが標準サンプルでキャリブレーションされたカットオフ値でみると、19例中16例で陽性、PCR陰性例で19例中０例という良好な結果だった。しかし抗体値は、経過中に変化するため、注意して陽性率を評価する必要がある。

●予備調査では、発症推定後、9日目から9割以上のIgG陽性が観察された。しかし測定日がこれ以前であるとIgGが陰性となる可能性がある。
一方、PCR陽性者であっても、IgMは、感染後早期では高値にならない例が多い（4−5割）ことが明らかになりつつある。

●今回測定する抗体の中和活性については不明である。
したがって、メディアで報道されているように抗体陽性者が「免疫パスポート」を獲得するかは、これからの研究に待たなければならない。

付記：抗体検査の現状とPCR検査との関係
●本研究でIgG陽性が判明しPCR検査がなされていない場合には、PCR検査を推奨する。
●IgG高値が再感染防止の指標であるとする仮説が提唱されているが、本方式を用いた予備検討で、IgG抗体価が高くても重症化する症例の存在することが報告されている。
●本研究は、抗体の定量的測定の科学的検討を目指すものであることを改めて明記する。

各地の医師会へのお願い：
東京以外の地方の方に、どのように抗体検査の研究の参加いただけるか、各地の医師会とご相談させていただくことを希望しております。ご希望の医師会は本研究連絡窓口にご連絡をお願いいたします。

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Zhou P, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature volume 579, pages270–273(2020)

 
アビガンの添付文書にはさまざまな有害事象が記載されています。効能効果が以下です。
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●再興型インフルエンザウイルス感染症
●新型インフルエンザウイルス感染症
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アビガンの「害」に関して、観察研究を含めて検索した結果が以下です。

■検索式（PubMed）
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((Favipiravir[tiab]) AND (harm*[tiab] OR safe*[tiab] OR side effect[tiab] OR adverse*[tiab] OR toxicity[tiab])) AND (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR meta-analysis[pt] OR meta-analysis[tiab] OR systematic review[ti] OR cochrane database syst rev[ta] OR practice guideline[pt] OR clinical trial[pt] OR observational study[pt] OR Comparative Study[tiab] OR evaluation study[tiab]))

■検索結果：ヒット数 2 (ref3は#1より）
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1. Lee JS, et al. Anti-Ebola Therapy for Patients With Ebola Virus Disease: A Systematic Review. BMC Infect Dis . 2019 May 2;19(1):376. doi: 10.1186/s12879-019-3980-9.

2. SissoKo D, et al. Experimental Treatment With Favipiravir for Ebola Virus Disease (The JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea. PLoS Med. 2016 Mar 1;13(3):e1001967.

3. Bai CQ, et al. Clinical and Virological characteristics of Ebola virus disease patients treated with Favipiravir (T-705)-Sierra Leone, 2014. Clin Infect Dis. 2016;63(10):1288–94.

■方法および解析結果：
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エボラウイルス感染におけるファビピラビル使用における有害事象を調査。
エビデンスのバイアスのリスクは、ROBINS-Iを使って評価。

薬物使用量は、COVID-19のランダム化比較試験よりもはるかに多い量です。

#ref-2：Favipiravir (oral) 6000 mg on day 0, then 2400 mg daily on days 1 to 9 (111)
#ref-3：Favipiravir T-705 (oral) 800 mg twice on day 0 and two doses of 600 mg on subsequent days, ranging from 3 to 11 days, until discharge, transfer, or death (n = 39)

■有害事象：
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●アビガンの観察研究（2件）において、1件の研究（ref#3）では有害事象の「報告なし」で、他の1件の研究（ref#2）ではアビガンによる重症有害事象はなかった。

●これらのエビデンスのRoB（ROBINS-I）は”serious”です。

●RevManでは、（RoBを提示するため）、２つの研究で有害事象＝０として入力しました。
いずれにしても、

●ROBINS-Iを使ったGRADE評価では、このエビデンスはRoBに関して、”2段階グレードダウン”です。

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●以上から、COVID-19で使用されているアビガンの量や期間からは、有害事象は少ないと思います。
●なお、１～２か月以内には、富士フィルムの第3相治験の結果がわかるようです。
●また、海外からメタアナリシスも発表されるようです。

 
EBMにおける”Do no net harm”という基本からすると、単一RCTで報告された有害作用（高尿酸血症）だけで、利益/害バランスに基づく推奨を作成できるのかという反論があるはずです。

・・・確かに不十分なエビデンスです（今後複数の研究エビデンスが利用可能となるかもしれませんが、現状ではたった1件のRCTです）。

実際、多くのアビガン治療介入に反対する方々の根拠の一つには、催奇形性を挙げています。

では、妊婦は適応外としても、男性がアビガンを服用した場合の催奇形性に関する有害作用はどうなのでしょうか？

精子に対する影響に関して、下記の要約が発表されています。

●http://www.doyaku.or.jp/guidance/data/H22-4.pdf
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精子形成期間が74日であるため、薬物が精子に影響を与えるとすれば受精前約3か月以内に投与された薬ということになります。
従って、受精１～２日前に服用した薬の影響は考慮しなくてもよいだろう。

避妊期間はおおむね薬物投与後３～６カ月とされているものが多い。
～～～
結論として、
「臨床データや催奇形性に関する報告はほとんどない。影響が考えられる薬物を服用する場合には一定期間避妊することをお勧めする」
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それでも、以下のような主張もあります。
●https://toyokeizai.net/articles/-/351350?page=4
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アビガンの臨床試験では、催奇形性のリスクが強く懸念されることから、文書による詳細な説明が行われ、投与終了後90日間の避妊が指示されていた。しかし、実際には、参加した762人中7人が90日以内に妊娠。
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注：
個人的にはアビガン推奨派でも反対派でもないですが、GRADE Evidence-to-Decisionフレームワークに基づくと、「条件付き推奨」となるということです。

この判定に対して、Expert opinionとして「催奇形性が問題」と主張する場合には、説得力のある御自身のエビデンスを提示する必要があります。

「有効性が確実で副作用が無い」治療など、ほぼ無いです。

我々は、”不確実なエビデンス”を使って、その不確実性のレベルを評価しつつ、利益と害に関する効果の大きさのバランスを、アウトカムの価値観、介入のコストやリソース、公平性、実行可能性、許容可能性、を考慮しつつ「推奨の方向と強さ」を決定する必要があるわけです。・・・　これが、GRADE/DECIDE/Cochrane/UpToDate～～の基本コンセプトです。

つまり、
COVID-19においては、感染の早期に病態を進展させないことが重要でしょうし、そのための一つの選択肢として、「RNA 依存性RNA ポリメラーゼ阻害剤」を早期に、しかも肺炎の軽症～中等症ステージで、1週間治療する、ということは、少なくとも（催奇形性云々とは無縁の）”重症化するとやっかいな65歳以上”の感染者には、利益>>害が明確だろうと考えます。

 
●COVID-19患者（中等症）において、アビガンの効果は、点推定値からbenefit>>harmで、推奨の方向は「do it」です。
●そして、効果の大きさ、エビデンスの不精確さ（＝「低」）から、推奨の強さは「weak/conditinal」です。

つまり、GRADE 2Cです。
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「この研究は，考えられる効果について一定の指標を提示している。
しかし，実際の効果に大きな相違（決断を左右するほどの大きな相違）がみとめられる可能性は高い。」
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（Evidence to Decision (EtD) テーブル：エビデンスの質（効果推定値の確信性）の等級付けのための定義）

「条件付き推奨」というのは、下記は対象外です。
1.18歳未満
2.COVID-19重症例
3.肝障害child-pugh(C)
4.HIV感染者
5.妊婦

また、（論文内容から）本治療はPCR陽性結果を待っての肺炎治療ということではない、ということです。

エビデンスから推奨の判定を記した、Evidence-to-Decisionテーブルが以下です。
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EtD_Favipiravir_0522 _.pdf

EtDテーブルにも記載しましたが、今後メタアナリシスが公開されるでしょうから、エビデンスの確実性や推奨が変わる可能性もあります。

中等症COVID-19患者におけるアビガンのランダム化比較試験は、High RoB（Cochrane RoB 2.0）でした。

では、主要アウトカムや副次アウトカムについて、GRADEによるエビデンスの確実性（GRADEpro GDT）を調べたものが以下のエビデンスプロファイルです。

*上記のEvidence profileのpdfファイル（Should Favipiravir vs. Arbidol be used for patient with COVID-19 pneumonia_0522.pdf）は、こちら

４つのアウトカムに関して、エビデンスの確実性（CoE）は、中～低です。
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●主要アウトカムである臨床回復に関するエビデンスの確実性は、「低」で、
●副次アウトカムのエビデンスの確実性はいずれも、「中」です。
●害のアウトカム（高尿酸血症）は「低」
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■各アウトカムに対するアビガン効果の方向性が異なっていることから、アウトカム全般にわたるCoEは「低」です。

そして、主要アウトカムである有益効果（臨床回復）は、絶対効果として、91 more/1000（124 few～314 more/1000）です。
また、利益と比較する有害アウトカムは、絶対効果として、5 more/1000（1 few～11 more/1000）です。

では、「推奨」はどうなるのでしょうか・・・・　(3)Evidence-to-Decisionです。

アビガンについて賛否両論がありますが、COVID-19患者におけるランダム化比較試験は、現状では以下のみです。

Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
Chen C, et al.　(Wuhan Univ)

この論文内容をまとめると次のようなものです。

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研究デザイン：中国の3つの病院で行われた多施設オープンラベルランダム化優劣試験（1:1ランダム化）
試験登録：ChiCTR2000030254

■患者：臨床診断によるCOVID-19肺炎（中等症）の240人
■実験的治療：Favipiravir（アビガン）（第1日目1600mgx2/日、その後600mgx2/日）
■比較対照：Umifenovir（アルビドール）（200mgx3/日、中国の標準治療の一部である別の抗ウイルス薬[ウイルスの侵入阻害薬]だが、in vitroエビデンス）
■アウトカム：
主要アウトカム：7日目の臨床回復率（3日以上解熱、呼吸数、酸素飽和度、咳嗽緩和）
副次アウトカム：発熱期間、咳嗽期間

■結果：
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●患者236人（中等症患者の割合：アビガン群85%、アルビドール群93%）を比較した。
COVID-19診断は臨床的に確認されたもので、ウイルス核酸検査陽性はアビガン群が47%、アルビドール群が38%であった。

●臨床回復率（7日目）は、アビガン群が61.3％（71/116）、アルビドール群が51.7％ （62/120）で有意差はなかった（P＝0.1396）。しかし、重症例を除き中等症だけで臨床回復率を比較すると、アビガン群が71.4％（70/98）、アルビドール群が55.9％ （62/111） であり有意差が見られた（P＝0.0199）。

●発熱期間と咳嗽の期間も、中等症の患者で比較すると、アビガン群がアルビドール群よりも、有意に短縮した（P＜0.0001）。
●両群において死亡者はなかった。
●ファビピラビル群では、高尿酸血症が認められた（14% vs 3%, p=0.001）

■結論：
重篤ではないCOVID-19患者において、アビガンは臨床的回復効果、発熱期間・咳嗽期間の短縮が得られるだろう。

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この論文に対して、以下のレビューがCONSORTとともに発表されています（Wilkinson J and Dahly D）。
Statistical review of Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
https://zenodo.org/record/3734198#.XscgyGZ7lPY

主要ポイントは、事前指定のないサブグループ解析である、ランダム化の問題、統計解析の問題（二値化、欠損データ）などのいくつかの問題を指摘しています。

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では、Wilkinson J and Dahly Dによる指摘内容の一部として、アウトカムを二値化せずに、time-to-eventとしてハザード比を算出するとどのような結果で、その質（バイアスのリスク）はどうでしょうか。

●ハザード比：
*臨床回復率（overall）：HR 1.29 (0.68-2.43)
*発熱期間： HR 2.42 (1.55-3.77)
*咳嗽期間： HR 2.73 (1.75-4.27)

したがって、ChenらのRCTからは、主要アウトカムとしての臨床回復率、副次アウトカムとしての発熱期間短縮や咳嗽期間短縮においてアビガン優位です。

●サブグループ解析
中等症患者に限定して、臨床回復率を2値化して単純比較すると、著者が発表しているように統計的にも有意です（RR= 1.28；　1.04-1.57）。
しかし、サブグループ解析は事前設定されたものではないです。

●Risk of bias
このRCTエビデンスのRoBをCochrane RoB 2.0を使って評価すると、“High RoB”です。

*RoB table:

*RoB_Summary:
ROB 2_summary_table

BCG接種にはコロナ感染の予防効果は認められなかった？？
SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults

●イスラエルの研究グループによる主張と背景：
イスラエルでは1955年から1982年に生まれた全新生児にBCGワクチンがルーチンに接種されて来た。1982年以降は結核の有病率が高い移民のみ投与されている。
この事により異なるワクチン接種群において、Covid-19感染率と重篤例の比率の比較が可能となった。
コロナ感染症におけるPCR検査において、BCG接種の中止3年前（1979年～1983年）と3年後（1983～1985年）の個人（35歳～41歳）を比較した。

■患者：
COVID-19に合致する患者（咳、呼吸困難、発熱）において、鼻咽頭のスワブによるSARS-CoV-2の検査（RT-PCR）を行った。
期間は2020年3月1日から4月5日で、患者一人あたり1回だけの検査で、結果を上記2期間群の出生年で層別化。
10万人中の陽性率を1979年～1981年 (39-41歳) と 1983 年～1985年(35-37歳)で比較した（χ2乗検定）。

■結果：
72060人の検査結果がレビューされた。

●PCR検査が実施された患者：
BCG接種群＝3064人（コホート全体の1%、平均年齢40歳、弾性49%）
非接種群＝2869人（コホート全体の1%、平均年齢35歳、男性51%）　

試験陽性率に有意差はなく；ワクチン接種群は361人[11.7%]、ワクチン非摂取群299人[10.4%]で有意差なし（ P = 0.09)。
10万人中の試験陽性率でも (121人対100人;P =0.15)であった。

■結論:
小児期のBCGワクチは成人におけるCovid-19に対する保護効果を支持しない

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「新型コロナに対してＢＣＧワクチン“予防効果なし” 」という話題がネットでは多く拡散されています。
しかし、この研究エビデンスには非常に深刻な問題があります。

以上から、この研究報告は、観察研究によるランダム化欠如、残留交絡/修飾因子の存在可能性（RoB）、さらには関心のある介入やアウトカムに関する非直接性（indirectness）、不十分なサンプルサイズによる不精確さ（imprecision）から、このエビデンスの質は「very low」(GRADE)と判定します。

つまり、GRADEエビデンスの確実性：「D」＝
”信頼できない：効果推定値に対し、ほとんど確信がもてない。真の効果は、効果推定値とは大きく異なるものと考えられる。”・・・　ランダム化試験の結果を待つべし。

エビデンス総体の確実性評価や、推奨の強さを作成する基本は、医学文献ユーザーズガイド３版、診療ガイドラインのためのGRADEシステム３版を参照してください。