Category: ‘QoE: grade_up’

エビデンスの質のグレードアップと交絡因子

2015年11月16日 Posted by aihara

GRADEシステムにおいては、観察研究のエビデンスの質をグレードアップする3要因の一つが、「交絡因子(plausible confounder)による過小評価」です。
“antagonistic bias”ともいわれるこのグレードアップ要因の詳細は、GRADE第2版のp93-94を参照しただくとして、友人との情報交換で発生した疑問が以下です。

[Q] JCEシリーズやGRADEハンドブックには4つの例が記載されていますが、実際の診療ガイドラインにおいて、body of evidenceの質が、交絡因子によるグレードアップとなったものはありますか?

海外のGRADE working groupメンバー(Yngve)に問い合わせた結果が以下です。

[A] We have been teaching those examples for a while but I’m not aware of any examples that have made it into an actual guideline.
It is going to be rare!

結局、観察研究におけるエビデンスの質評価は、”因果関係・関連性”に関する確実性なんだと思います。”用量反応勾配”や”効果の大きさ”を含めたいくつかのHill基準に相当する項目をGRADEではあてていますが、confoundingに相当する項目が、観察研究における因果関係を検討するHill項目にはありません。
このようなこともあって、実際のSR/CPGにおけるグレードアップ例がないと思いますが、GRADE working groupでは、効果の大きさや容量反応勾配だけではQoE質のグレードアップにつながらないケース(残差交絡)に対応して、この項目を作成したと思います。でも、このconfoundingだけで、エビデンスの質をグレードアップするほどの評価例となると、実際は無いということなのでしょう。

JCEシリーズやGRADEハンドブックには4つの例(うち3例は、GRADE本で紹介)が記載されていますが、ワークショップでの教育としてはこれらの例で十分と思います。GRADE2版に記載していない4つ目の例が以下です。

例4: 交絡によって効果が高められていると考えられるが、所見は「効果なし」の場合(1段階グレードアップ)

MMRワクチン接種と自閉症の関連性を示した初期報告について考えてみよう。MMR接種を受けた小児における自閉症は過剰に報告されていたものと考えられる。しかし、システマティック・レビューではMMRワクチン接種と自閉症の間に一切の関連性が示されなかった。自閉症が報告される可能性が高くなるような交絡が存在していたと考えられるにもかかわらず、結果は否定的であることから、関連性はみとめられない。したがって、エビデンスの質を1段階グレードアップしてもよいだろう。

Propensity Scoreを使った観察研究のエビデンスの質

2015年7月9日 Posted by aihara

Propensity Score(PS:傾向スコア)*を使った研究が増えてきていますが、研究デザインは、あくまで”観察研究”です。

   * 傾向スコア:ある治療を割り当てられる確率。観察研究における介入群と対照群の背景因子のバランスを調整するためにpropensity scoreを使うことで、観察研究においてもRCTと同様に、介入の影響を評価する事が可能になると考えられている。

いかに、治療あり群とコントロール群をPSが近いものでマッチングしても、直接比較のランダム化比較試験にはその厳格さはかないませんが、それはあくまでRCTsに限界がなく、直接性、一貫性、精確さなどが保たれていることが必要です。

RCTとPSコホート試験の比較として、たとえば、抗HIV薬のLamivudine(3TC)とEmtricitabine(FTC)の効果比較研究について、2つのグループで意見交換がなされています。

(A)Ford N, et al. Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine:Comparing the Results of Randomized Trials and Cohorts. Clinical Infectious Diseses 2015;60:154-156

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/158540/1/PMC4264583.pdf

著者らは、既存の3件のRCTのメタアナリシスと、PSを使ったコホート研究(ATENA)の結果を比較した結果、RCTでは効果推定値に有意差はないが、PSを使ったコホート研究では、ウイルス学的失敗(virological failure)がLamivudineで3倍だった。しかし、ATHENAコホート研究(n = 4740)においては、選択バイアスや、統計学的にはけっして補正しきれない両群の背景因子の差が、この結果をもたらしているだろう(つまり研究デザインが原因)と述べています。

fig-0708

(B)Roxs CF, et al. Correspondence.
http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/04/cid.civ117#

Fordらのコメントに対して、こちらの著者らは、メタアナリシスに採用された3件のRCTの問題を指摘して答えています。
具体的には、ベースラインにおけるRCTの抗HIV薬の組わせや併用薬剤の違い、ランダム化の時点におけるHIVウイルス量の違い、オープンラベルの未発表論文の組み込み、検出力の低さ、などです。

誌上における最終的な両者の結論としては、”検出力が十分なRCTsによる直接比較が必要だろうということと、一つの観察研究あるいは検出力が低い研究によってガイドラインが変わるべきではないだろう”です。

でもって、3件のRCTとコホート研究の結果の乖離については、FordらはGRADEアプローチの適用が良いだろうと記載していますが、ATHENAコホートについては具体的な評価については記載していません。

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●なお、Fordらは、3TCとFTCの比較に関する別のメタ解析論文(12件のRCT)において、GRADEシステムを使ったエビデンスの質を評価しており、GRADE evidence profileや、risk of bias(RoB)テーブルを公開しています。
Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0079981

このメタアナリシスには、上記(A)で採用した3研究も含まれていますが、全体的なGRADEのエビデンスの質は、「中(modearate)」(理由:indirectness)です。

●PSを使ったATENAコホートのQoEをGRADE評価すると、どのようになるのでしょうか?
サンプルサイズは十分のようですが(マッチングされた例数はフリー論文ではないため不明)、マッチングにおけるいくつかのアンバランスがあるように思います。しかし、効果推定値は、RR=3.0 (2.08-4.30)と大きく、GRADEの等級アップの3要因の一つである”大きな効果”に相当しています。従って、観察研究のエビデンスの質としては、初期判定である「低」から、(large effectの存在により)1段階等級アップして「中」となるのでしょうか。

答えは、Noであり、「1件の観察研究のエビデンスは、等級アップしない」です。

GRADE JCEシリーズ -(9) エビデンスの質の評価を上げる

2013年3月26日 Posted by aihara

GRADEアプローチに関するJ Clinical Epidemiology(JCE)のGRADE series抄録を日本語翻訳して紹介します(JCEのGRADEシリーズ(全部で20数編)は、2011年より発表され、2013年1月時点で Part 13までが出版されています)。

JCE誌GRADE seriesの日本語翻訳(和訳:相原)とweb公開に関しては、Gordon Guyattと出版社(Elsevir Inc.)より許可を得ました。システマティックレビューや診療ガイドライン作成に関わる方々、あるいはEBMの上級編としての”エビデンスから推奨へ”というアプローチを学びたい方々にとって参考になると思いますのでご利用ください。

JCEシリーズの抄録翻訳pdfは、以下のサイトよりダウンロード可能です。
 GRADE JCEシリーズ

■pdf内容の一部(jce_9):
エビデンスの質の評価を上げる最も一般的な理由は、大きな効果である。GRADEにおいては、方法論的に厳格な観察研究が少なくとも2倍のリスクの減少または増加を示した場合にエビデンスの質評価を1段階上げ、少なくとも5倍のリスクの減少または増加を示した場合に質評価を2段階上げることを考慮するよう提唱している。

注1:GRADEアプローチにおけるエビデンスの質を上げる3つの要因(効果が大きい、交絡が効果を減弱させる方向に働いている、容量反応勾配)に関しては、JAMA医学文献ユーザーズガイドの22.4章にも記載されています。
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“複数の観察研究からでも、中程度または強いエビデンスが得られることがある。適切に実施された複数の観察研究から得られるエビデンスの質は一般的に「低」であるが、ガイドラインパネルによってそのようなエビデンスの質が「中」または「高」に分類されるような異例な状況も存在する。”
——————————————————————————————————————-

jama

注2:
GRADE教科書のp63脚注にも記しているように、関連性があることと、因果関係があることとの違いに注意する必要があります。
注3:GRADE のエビデンスの質評価では,RR の大きさで,非常に大きい場合には,
2 段階上げる。他のグレードを上げる因子の場合は,1 段階までである。

診療ガイドラインのためのGRADEシステム: 相原他、凸版メディア,2010)の、p62-65
GRADEガイドラン作成の流れ:解説資料の、p35-37も参照ください。

■JCE-9

jce9

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-22: エビデンスの質:(グレードアップの3要因) 交絡因子

2012年8月7日 Posted by aihara

なんらかの理由で評価を下げられていない観察研究において交絡因子(confounding factor または confounder)があると考えられる場合に、「真の効果はあるのに、すべての交絡因子が報告された効果を減少させる方向に働く」、あるいは「真の効果はないのに、すべての交絡因子が効果を増大させる方向に働く」ことがある。

真の効果が存在するのに、考えられうるすべての交絡因子が同じ方向に働くことで見かけ上の介入効果が真の効果よりも弱められていると考えられる場合、エビデンスの質を上げる。

たとえば、もし、対照群よりも治療群により重病の患者が多いにもかかわらず、治療群でより死亡率が減少したということであれば、それは実際の新規治療の効果が得られた結果以上であることを示唆している。このため、他に妥当性についての問題がない場合は、エビデンスの質を1段階上げる。

参考
全てのありそうな交絡の影響について(GRADEハンドブック)

シナリオにおける、2つのアウトカムに関する評価:
 ・全死亡率: 評価なし
 ・大出血: 評価なし

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-21: エビデンスの質:(グレードアップの3要因) 効果の程度が大きい

2012年8月6日 Posted by aihara


grade_flow

  →GRADEガイドライン作成の流れ(pdf)に従って解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

■[Item #-21] エビデンスの質:(グレードアップの3要因) 効果の程度が大きい

関連性(association)を示す効果の大きさの指標として、GRADEでは原則として相対リスク(relative risk: RR)を用いる。

GRADE教科書 p63
grade


参考: 大きい効果の程度について(GRADEハンドブック)

評価例:シナリオにおける、2つのアウトカムに関する評価:
●全死亡率: 大きな効果はない (RR 0.93)
●大出血: 大きな効果はない (RR 1.3)

注:

1. グレードアップ要因は、グレードダウンの要因と切り離して評価するものではない。すなわち、limitations(RoB)が深刻なもの、あるいはimprecisionが非常に深刻なもので、エビデンスのレベルが下がったものを、”効果の程度が大きい”としてグレードを上げるようなことはしない。

2. 「関連性(association)がある」ことと「因果関係(causality またはcausation)がある」ことは異なることに注意する必要がある。関連性の評価において従来利用されてきたBradford Hill’s criteriaは、GRADEシステムによって説明可能であると発表されている。(スライド # 67
The GRADE approach and Bradford Hill’s criteria for causation (JECH 2011;65:392-395 doi:10.1136/jech.2010.119933)

antagonistic bias: エビデンスの質を上げる要因

2010年10月18日 Posted by aihara

GRADEシステムのエビデンスの質評価において、「エビデンスの質を上げる3つの要因」があります。

・大きな効果
・交絡因子のための過小評価
・用量反応勾配

2番目の要因の「交絡因子~~~」という文言が非常に長く、図表やスライドなどで記載する上で、やや面倒でしたが、対応用語として、antagonistic biasが使用されるようになりました(英文では、”All plausible confounding would reduce the demonstrated effect or increase the effect if no effect was observed”です)。(下図参照: Brozek J, et al: 2010. Apr.National Center for the Dissemination of Disability Research, GRADE)

[antagonistic biasの解釈]

観察研究において交絡因子があると考えられる場合に,「真の効果はあるのに,すべての交絡因子が報告された効果を減少させる方向に働く」,あるいは「真の効果はないのに,すべての交絡因子が効果を増大させる方向に働く」ことがある。
真の効果が存在するのに,考えられうるすべての交絡因子が同じ方向に働くことで見かけ上の介入効果が真の効果よりも弱められていると考えられる場合,エビデンスの質を上げる。
たとえば,もし,対照群よりも治療群により重病の患者が多いにもかかわらず,治療群でより死亡率が減少したということであれば,それは実際の新規治療の効果が得られた結果以上であることを示唆している。このため,他に妥当性についての問題がない場合は,エビデンスの質を1 段階上げる。

「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」(相原他、凸版メディア、2010年)より。

GRADE flow chart
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