[GRADE-CPG解説資料-28]

DECIDEグループが開発を進めていた、対話式結果要約テーブル (interactive Summary of Findings table：iSoF)が、昨年より診断介入だけではなくマネジメント（治療）介入においても利用できるようになっています。

The objective of interactive SoF (iSoF) tables is to improve understanding and use of evidence of the effects of healthcare interventions by allowing Producers of iSoF tables to tailor a presentation to a target audience and Users to interact with the presentation by viewing more or fewer outcomes, more or less information about each outcome, information about the absolute effects as numbers, words or graphs, cursor over explanations and links to more detailed explanations of basic concepts (e.g. “95% CI”) and specific content (e.g. a specific outcome such as a pain scale).

iSoFについては、GRADE2版でも解説していますが、GRADEpro/GDTを使って作成することができます。
Triple-X例に関するiSoFが以下です（図１）。

図１．interactive SoF

”対話式”という意味は、SoFテーブルで提示されるデータ、特に効果推定値をより利用者にとってわかりやすい形で提示しているということで、具体的には以下のような手順に従った判断ということです（例、アウトカム＝死亡）。

Triple-X例において、死亡のベースラインリスクが26%の場合、アウトカムの発生は1000人あたり259人です（図２）。

図２．対照群のイベント発生率

Triple-Xの介入群では、1000人あたり249人の死亡発生なので、非介入群と比べた差が10人少ないことになります
（図３の上が対照群、下が介入群）。

図３．介入群のイベント発生率

介入群と比較対照群との”差＝10人少ない”が、最良の推定値であり、図３のデータを拡大して黒色の人型アイコンを使って数を示し、灰色のエリアで”差”を表示したものが図４です（図の上が対照群、下が介入群）。

図４．対照群と介入群のイベント発生率

しかし、偶然のいたずらによって、この”差”にはいくらかの不確実性がありえます。
つまりTriple-Xの介入群では、信頼区間の上限として、1000人あたり39人の死亡減です（図５、オレンジ色の領域）。

図５．介入による効果推定値の信頼上限（95%CI）

偶然のいたずらによる差の不確実性のもうひとつの値である信頼区間の下限として、1000人あたり23人の死亡増加です（図６、オレンジ色の領域）。

図６．介入による効果推定値の信頼下限（95%CI）

この不確実性の範囲が95%信頼区間（オレンジ色の領域）と呼ばれるものです。
オレンジ色の信頼区間の中央にある黒点が”最良の推定値”としての点推定値です（図７の上が対照群、下が介入群）。

図７．介入による効果推定値の95%信頼区間

このように、介入効果の大きさとそのエビデンスの確実性を視覚的に提示できるのがiSoFのメリットです。
異なるベースラインによる効果の違いも瞬時に切り替えて表示することが可能となっています（図８）。

図８．リスク別の効果の提示

GRADE working groupによるオンラインEvidence profileの公開や、GRADEpro/GDTを使用して作成したガイドラインからモバイル機器用のアプリケーションを作成してプレビューする機能などを考慮すると、GRADEを使った診療ガイドラインを作成しようとする方々は、GRADEpro/GDTやRevManを積極的に活用すべきと思います。
また、診療ガイドラインを作ることが目的であれば、SoFテーブルではなく、完全版GRADEエビデンスプロファイルが基本です。

[GRADE-CPG解説資料-27]

GRADEのエビデンステーブルには、エビデンスプロファイルの他にSoFテーブルがあります（両者の違いはGRADE2版の表4.4-23を参照してください）。
いずれも、GRADEpro/GDTを使って簡単に作成することができます。

GRADE working groupは、（その基本はまったく変わっていませんが）GRADEアプローチを常にわかりやすいものにするための改変を繰り返しています。そのひとつが、新しい様式のSoFテーブルです。

現在の様式と新しい様式の違いが以下です（JCE GRADEシリーズ 2016）。

コクランとGRADEのチームが、SoFテーブルに表示されるGRADE関連データの理解性、利用可能性、満足性、好みなどについて、現在の様式と新しい様式で差があるかどうかのランダム化試験（非劣性試験）を2015年に実施したところ、新しい様式のほうが全体的な理解性（リスク差の決定やエビデンスの質・治療効果の理解）や好みにおいて有意にすぐれていたという結果でした。

そして、このランダム化試験の結果を受けて、GRADEpro GDTを使って、現在の標準的なSoFテーブル（V2）と以前のSoFテーブル（V1）の他に、新しい様式のSoF（V3）の作成が可能となりました。

Triple-Xに関するSoFテーブルの比較は以下です。

●以前の様式（SoFテーブル-V1）

●現在の様式（SoFテーブル-V2）

●新しい様式（SoFテーブル-V3）

[GRADE-CPG解説資料-26]

各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値を表形式にまとめたものが、GRADEエビデンスプロファイルです。エビデンスプロファイルがどういうもので、どのように作成するのかについては、GRADE2版の4.4-5章、4.4-6章を参照ください。

エビデンスプロファイルに示すアウトカム（重大、重要）は本解説シリーズでは8個のすべてを提示しますが、上限7個までが原則です。なお、GDTを使ったエビデンスプロファイのエキスポートの際には、”コクランは、アウトカム7個までの選出を推奨します”という警告が表示されます（下図）。

仮想CQのトリプルXに関するエビデンスプロファイル（一部）が以下です。
本表は、データが見やすいように加工したものであり、正規のGRADEエビデンスプロファイルではありません。
また、本表ではコントロールリスク（対照群の総イベント数/総サンプル数）を使ったリスク差（RD）を一つだけ表示しています。

GRADEpro GDTを使った実際のGRADEエビデンスプロファイルが以下です。
Should_oral_treatment_XXX_vs._control_be_used_for_thrombophilic_patients.docx

なお、GRADEエビデンステーブルにおける記載はどうあるべきかについて、2016年6月にJCE論文3篇（GRADEシリーズ）が発表されています。上記のGRADEエビデンスプロファイル（WORD）は、注意事項を参考にして作成したものです。

• Improving GRADE evidence tables part 1: a randomized trial shows improved understanding of content in summary of findings tables with a new format. JCE 2016; 74:7-18.
• Improving GRADE evidence tables part 2: a systematic survey of explanatory notes shows more guidance is needed. JCE 2016; 74:19-27.
• Improving GRADE evidence tables part 3: detailed guidance for explanatory footnotes supports creating and understanding GRADE certainty in the evidence judgments. JCE 2016; 74:28-39.

 

[GRADE-CPG解説資料-25]

これまで、CQに関連した各アウトカムについて、グレードダウン要因とグレードアップ要因をチェックして、エビデンスの確実性（Certainty of evidence: CoE）をGRADEの４段階の一つに評価したわけですが、GRADEの各等級には定義（GRADE2版の表4.4-8）があります。

表１. GRADEにおけるエビデンスの等級と質

GRADE working groupが上記の２つの基準（従来の基準と新しい基準）を発表している理由は以下です（GRADE2版の4.4-4.2章）。

***********************************
ある問題に関しては，より質の高いエビデンスの登場を期待できない場合があり，その際にはGRADE による従来のエビデンスの質の定義を利用できない状況がありえるという一部の批判があったことから，そのような場合にも対応できるよう，GRADE ワーキンググループは新しい定義を発表している。しかし，新しいエビデンスが入手できそうにない状況においては，従来の定義を使うことを勧めている。
***********************************

さて、具体的な対応として、（たとえば従来基準の）「今後の研究によって効果推定値に対する確信性に重要な影響がおよぶ可能性～～，推定値が変わる可能性～～」という定義を、我々はどのように活用すべきなのでしょうか？

効果推定値の大きさや信頼区間の幅を利用することもできます。また、OIS基準や逐次解析（TSA）を利用することもできます。他の指標としては、出版バイアスの検討における「フェイルセーフ数 fail–safe N (Rosenthal, Orwin)」かもしれません（検出力が低いという問題がある）。

いずれにしても、GRADEを使って推奨を作成しようとする診療ガイドライン作成チームは、常に上記のエビデンスの確実性の定義（表１）を念頭に置く必要があります。

エビデンスの確実性評価において、単純に機械的にグレードダウン・グレードアップしてはよくないということです。

あるRCTのエビデンス総体において、RoB、inconsistency、imprecisionがそれぞれ深刻な限界があっても、実は、以下のようなケースがありえます。

このように、SRチームは、エビデンスの確実性の定義（表１）を常に念頭においてCoEを判断する必要があります。

単純に、「高」からグレードダウン要因の数に依存して等級を下げることは回避すべきであり、iterativeな検討プロセスが必要なわけです。

[GRADE-CPG解説資料-㉓]

最後の第８アウトカムの血栓関連疼痛に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

血栓関連疼痛は、2値アウトカムではなく連続アウトカムのため、これまでの2値アウトカムの基準とは別の基準を使う必要があります。連続アウトカムの不精確さの評価基準が以下です（GRADE2版、GRADEハンドブック参照）。

ただし、2値アウトカムの場合と同じく、SRチームが説得力のある根拠をもとに、より低いあるいはより高い閾値を設定することも可能です。

なおこれまで、BMJやJCEシリーズ、GRADEハンドブックにおいて、連続アウトカムのOISに関しては、（効果サイズとして0.2SDを利用して）、”総数400″人と記載されていましたが、これは”1群あたりのサンプルサイズ”の間違いでした。
したがって現実的には、2群の効果比較研究においては慣例的に総サンプルサイズ400を使うか、MIDを使った指標を使うか、あるいは２値アウトカムへの変換データを使うことになりますが、0.2SDを使った場合の総数は800人であることに注意してください。なお本件については、今後Guyattらがerratumを出す予定になっています。

アウトカム：血栓関連疼痛

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（4件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、不完全なアウトカム、アウトカム報告に深刻な限界はないとして、”深刻なRoBなし”と判断しました。

血栓関連疼痛アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.2SD） no (-1) 参加者561人で、OIS=800人を満たしていない 2 CIが”効果なし（MD=0）”を含まない yes MD= -0.76～-0.03 3 CIが”効果なし（MD=0）”を含むが、-0.5 and/or 0.5を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「高」から「中」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

以上で今回設定した重要・重大な８個のアウトカムに関するエビデンスの確実性が決定したことになります。

診療ガイドライン作成のプロセスとしてのSRチームの最終作業は、各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値の要約を、GRADEエビデンスプロファイルとしてまとめることになります。

CPGパネルは、そのGRADEエビデンスプロファイルを参考にして、推奨を決定することになります。エビデンスプロファイルを簡単に作成できるツールが、GRADEpro GDTです（無料ですが、事前登録が必要です。IEではなくgoogle chromeが推奨）。

[GRADE-CPG解説資料-24]

http://aihara.la.coocan.jp/?p=3920で紹介したTrial Sequential Analysis（逐次解析）を使って、トリプルXに関するアウトカムのいくつかを統計学的に調べてみます。
非GRADEの統計学者は、おそらく以下のような解析をすることでしょうし、もちろんこれも間違いではないですし、当然ながら、対照群のイベント発生率の違いからOISに関する結果もやや異なっています。

利用する統計ソフトは、STATA （コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）です。

■アウトカム：心筋梗塞

結果：Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）

■アウトカム：ディスペプシア

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
TSAにおいては、コントロールイベント率を対照群の[総イベント数/総数]から算出しています。イベント発生率が少ない場合のOISに関する考えはGRADE2版を参照ください。

■アウトカム：総死亡

結果：必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）

■アウトカム：脳卒中

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）

■アウトカム：小出血

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性、図a）。また、AISをみることで、検出力が低いこと（power=24%）がわかる（図b）。

図a

図b

[GRADE-CPG解説資料-㉒]

第７アウトカムの小出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。本アウトカムは、重要だが重大ではないアウトカムであり、原則としては、診療ガイドラインにおいては検討対象外です。

アウトカム：小出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽などに深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

小出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。   異質性に関しては、すでに述べたように、”信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思いえない” （GRADE-CPG解説資料-13）。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1204人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない RR=2.56(1.33～4.92) 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

[GRADE-CPG解説資料-㉑]

第６アウトカムの機能性ディスペプシアに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

本アウトカムは他のアウトカムと異なって、”観察研究”のエビデンスであり、「低」の等級が起点です。

アウトカム：機能性ディスペプシア

フォレストプロット（RevMan）が以下です。観察研究（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、曝露やアウトカム評価の測定が不確か（上部消化管内視鏡の実施率はわずかに20%）などから、”深刻なRoB”と判断しました。

本アウトカムのエビデンスは、RoBに深刻な限界（-1）による1段階グレードダウンのため、「非常に低」です。グレードダウンとなった観察研究のエビデンスは、もはやグレードアップすることはできません。従って、グレードアップの3ドメインに関する評価は不要です。ここでは他のアウトカムと同様に精確さの判断を実施しますが、「非常に低」であることに変わりありません。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者は4600人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない CI 1.27～2.31 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – -/td> 判定： 　不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです（下図参照）。   本アウトカムに関しては、”不精確さなし”という評価となります。

SRにおける機能性ディスペプシアに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑳]

第５アウトカムの大出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：大出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（3件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に限界があるため、”深刻なRoB”と判断しました。

大出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1010人で、OIS=3276人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な害を含んでいる RR=0.74～1.51 OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.102）を使用。 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たす。*注1） imprecision-(1)で記載した”タイプIVc”のパターンです（下図参照）。 *注1.OIS基準もCI閾値基準も満たさないため、非常に深刻な不精確さ（-2）ではありません。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

[GRADE-CPG解説資料-⑲]

次に、第４アウトカムの非致死性脳卒中に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：非致死性脳卒中

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

脳卒中アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性が決まります。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1723人で、OIS=2688人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない （RR=0.77～1.19） OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.143）を使用。 判定： 　不精確さあり （OIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVb”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウンとなります。

SRにおける非致死性脳卒中アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。