BMJクリニカルエビデンスでの、GRADE scoreの採用について以前紹介しました。
Clinical Evidenceの購読者はご存じと思いますが、Evidence in Practice newslettersを定期的に利用できます。
Clinical Evidenceで採用されている、GRADE tableにあるエビデンスの定義はオリジナルGRADEと同じですが、評価のためのscoringが独特です。
GRADEシステムは、内分泌、循環器、感染症、消化器、呼吸器など、多くの領域で普及して、その有用性を確立してきています。国内でも、数件のGRADE採用ガイドラインのチャレンジが進行しています。
GRADEシステムにおけるエビデンスの質の等級：
相原： 経口抗凝固療法モニタリングのINR迅速試験CoaguChek XS. 日本臨床内科医会会誌23 (2): 218-223, 2008より。
ワルファリン治療において、INR検査は必須であるが、試薬による施設間格差あるいは、再現性の問題がある。また、海外では、INR自己測定が実施されており、これには2種類の利用方法がある。一つは、患者が通院の合間に１～2週間に一度検査を実施し、INR異常を主治医に相談する自己検査（Patient Self Testing: PST）である。他方は、自己管理（Patient Self Management: PSM）で、これは自己測定に留まらず患者自身が薬剤服用量を調整管理するというもので、ドイツなどの欧州で普及している。
いずれも、患者の教育が重要であるが、INR値が迅速に判定できることは、心房細動などの患者においては、脳血管障害のイベント発症時に、ワルファリン過剰なのか、コントロール不十分なのかをすばやく判定することが重要である。
CoaguChek-XSは、ロッシュ・ダイアグノステイック社が開発したINR迅速検査キットである。自己血糖測定と同様で、検査所要時間は約1分で、使用されているトロンボプラスチンISIは約1.0である。2007年12月より、当院外来での心房細動患者を主体として、約100件の検査を実施し、その結果を外注検査結果と比較した。
■結果と考察：(詳細は文献を）
図１
・本検査法でのINR値と外注検査結果とは高い相関があった。（図１）
・静脈血と毛細管血との差はなかった。
・ワルファリンコントロール患者のINR迅速検査として有用。
■国内ガイドラインでのワルファリンINR目標値は、非常に少ないイベントデータからのものであり、
GRADE factor (*) = imprecise, indirectness,など)、早急に、本検査法のような方法を利用して、イベントと直接的に関連したINR値を評価すべきと思う。
また、日本人におけるCHADS2スコアの意義を適切なデザインの研究により検討すべきでしょう（下記参考 #3）。
(*) 参考：
1. GRADEシステム
2. GRADEシステムのエビデンス評価
3. Aihara M and Guyatt G: CHADS2 score vs Japanese NVAF. Circulation(2007)
図２
なお、国際的ガイドラインでは、INRのとイベント発症のオッズ比は図２のごとくである。
Oden A (Professor in Biostatistics, Department of Medicine, Kungaelv Hospital, Sweden),
Hylek EM (Associate Professor, Department of Medicine Boston University Medical Center、US), Carmichael J (Oxford Journals, Oxford University Press、UK) の了解を得て作成。
注：本年の6月よりコアグチェックの販売はエーザイ社が担当することになりました。
ベイズ統計の流行とともに、adaptive designの臨床試験が多くなってきている。
adaptive design、すなわちデータ依存的にデザインを柔軟に考えるということで、具体的には、統計学の大橋靖雄教授の分類説明では以下のようなもののようである。
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● 患者割り付け確率の変更
● サンプルサイズの変更
● 逐次試験と早期試験中止
● 意志決定規則の変更（エンドポイントの変更など）
● 対象集団の変更
● 適応的用量設定試験
● シームレス II/III試験（IIBとIII相試験を切れ目無く実施、など）
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GRADE システムの視点でこのような臨床試験を評価すると、多くは、limitationsの判定基準で質の低下につながるものである。
複数の同じような試験を統合しての評価としても、very serous limitationsの大規模試験結果から得られたエビデンスは、very low quality、GRADE＝Dの判定となる。
目の前の患者に、そのような研究結果から得られたエビデンスに基づいた介入を、推奨するだろうかと考えると、それは決してstrong recommendationにはならないであろう。
種づけ試験（seeding trial）は、承認審査中または承認されて間もない薬剤の使用を推奨する目的で製薬会社がデザインした臨床試験であるが、臨床の最前線での治療介入において、オリジナルの試験の信頼性（validity)に注意しないと、benefits/downsides (risk, burden, cost) バランス評価を誤ることにつながりやすい。
adaptive designの分類と用語：
以前、システマテイックレビューの寿命について記載しましたが、EBM関連の翻訳本の寿命はどれくらいなのだろうか・・・。クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)には次のような記載があります。
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書物はどのくらいの速さで時代遅れになるのだろうか。我々のグループでは、殆んどが定期的更新が重要であることに同意し、6ヶ月ごとの更新が妥当であると感じた。
頻繁に更新することで、新しいトピックスや新しい疑問を追加し、誤りを訂正することが可能となる。クリニカル・エビデンスの旧版を経時的に比較することによって、時代遅れになる速度を推定することができる。第5版には第4版から更新した91のトピックスが含まれており、検索間隔の平均は7ヶ月であった。殆んどのトピックスについて、新しいエビデンスが見つかった（更新したトピックスの 55/91＝60%、更新したトピックスあたり平均1.7の介入オプションに影響）。
新しく見つかったエビデンスにより、トピックスの約半数で結論が変更された（全ての更新したトピックスの24/91=26%)。これだけの量の新しいエビデンスがあるという事実は、継続的な6ヶ月ごとの出版をさらに支持するものである。
そして、旧版は破棄するか、もしくは過去の歴史的な興味の対象として扱っていただきたい。
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その後、2004年3月にクリニカル・エビデンス日本語版2004が出版されましたが、この書籍内容のエビデンス検索の最終時期は、なんと2002年12月です。すなわち、15ヶ月遅れということです。さらに、出版社が変更となって、2007年7月にコンサイス版が発刊となりましたが、（内容をみるとすぐに分かりますが）最終検索日が2004年～2005年が非常に多く、明らかに前述の内容と矛盾しています。
また、本誌には一貫した索引がなく、検索が非常に困難です。この点は、編集者の意見は、オンライン版を利用してほしい、です。
いったい、この本を利用するのはどのような方がたなのだろうか。他にも多くの問題があります。
たとえば、「患者にとって重要なアウトカムについてシステマテイックレビューを検索する」とありますが、抽出基準のひとつにはスコアリングによるエビデンスの質判定です。
また、治療効果の指標には、「あえて非数値的情報のみを掲載した」とあり、これまた詳細な定量的結果はオンライン上に掲載されているという説明です。
このような内容を記載していることは、BMJグループがコクランと同様にGRADEシステムを採用する方向性にあることを、翻訳チームは全く理解していないということです。定量的な情報がなくて、読者はどのようにして効果の大きさを判断できるのだろうか・・・
エビデンスの検索時に、一律的なスコアリングを採用することが、どのような risk of biasをもたらすものか、GRADEシステムをよく理解すべきであり、現在のEBMの方向性とまったく逆行する流れです。
いたるところで、コクラン共同計画との関係を重視していると記載されていますが、残念ながら著者らはSoFの概念も全く理解していないようです。
また、国内にJ-LIT,Koriyama pointがありながら、あえて同じような米国版チャートを付録添付しており、もっと冠動脈疾患などのbaseline riskの違いを考慮すべきです。
クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)が価格1万円以上とは、・・・・・本日本語版はコストにみあった内容とは思えず、廃刊になるべきものの一つだろう。新刊、即 ”過去の歴史的な興味の対象”とするにはあまりにも高額と思います。
臨床試験は常に患者に利益をもたらすか？
(Clinical trials are always for the benefit of patient?)
伊、マリオ・ネグリ 薬理学研究所のシルビオ教授の講演（日本薬剤疫学学会2008）から。TIP 2008, 23: 13-21
多くの臨床試験でいえることですが、複合エンドポイントが用いられています。
介入の効果は患者にとって非常に重要なエンドポイントよりもむしろあまり重要でないエンドポイントのほうに顕著にみられます。従って、複合エンドポイントを構成する個々のエンドポイントの重要度がどれくらいかを自分に問いかけてみる必要があります。
重要なパラメーターが、重要性の少ないパラメーターによって、総合的な判断として影響されているということを示しているのが本図ですが、この著者らは、最近 composite endpoints in clinical trails (Rev Esp Cardilo, 2008; 61: 283-90) でも報告しています。
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GRADE systemにおいては、アウトカムを主体として（特にアウトカムの重要性を３段階に分類）、エビデンスの質を評価します。また、サブ解析の結果を評価する際には、サブグループ解析の結果が信頼できるものかどうかの７つの基準を設定しています。
日経メディカルの記事：「臨床研究に関する倫理指針を見直し」 (2008.7.24)
厚生科学審議会科学技術部会（部会長：国立がんセンター名誉総長の垣添忠生氏）は7月23日、「臨床研究に関する倫理指針」の見直しを了承した。2009年4月1日に施行。
今回の見直しでは、臨床研究の質を、倫理的側面と科学的側面の両方で向上させることを狙っている。
主な見直しのポイントは、
（1）臨床研究を介入研究と観察研究に分け、被験者への補償やインフォームド･コンセントなどの扱いに差を付けた
（2）医薬品、医療機器による介入を伴う研究、および手術などの侵襲性の高い研究について、国内の臨床研究データベース（UMIN臨床試験登録システムなど）への登録を義務付けた
（3）医薬品、医療機器を用いた介入研究では、被験者に生じた健康被害の補償のために、保険などの必要な措置を講じることを義務付けた
（4）研究者に対して、臨床研究の倫理など必要な知識について、あらかじめ講習を受けることを義務付けた
（5）多様な倫理審査委員会を認める代わりに、委員名簿、開催状況、会議の記録の概要などについて、年1回、厚生労働省に報告することを義務付けた、など
国内でも、GRADEシステムに関連した発表（相原、Guyatt, Falck-Ytterら以外）が数件あります。
しかし、それらの発表内容を見ると、著者らがいかにGRADEを適切に理解していないかがよくわかります。たとえば、Benefitとdownsides (harm, burden, cost) バランスについての誤解、あるいは、コンセンサス形成手順が不明、ガイドライン作成での最終的推奨の表示が６種類になりえるとか、GRADEシステムには多くの問題点があるという内容で、しかも、2008年3月の発表でありながら、GRADE BMJシリーズの発表さえも把握していない、という発表者もいます。
GRADEは発展途上と解釈する方もおり国内のGRADE認知度は相変わらず低いままですが、徐々にではありながらも適切なGRADE理解が普及していることは確かなようです。
現時点では、国内外のGRADE関連の発表内容がGRADEシステムの基本を遵守しているか？の評価は、共同著者のリストが参考になります。co-authorにGordon GuyattをはじめとしたGRADE working groupメンバーが存在しているかどうかをチェックすることが最適と思います。そして、GRADE members、あるいはGRADE Working Groupの名前がないような発表論文はあまり信用すべきではないようです。
現在、私は数件のGRADE関連企画をGuyatt, Schunemann, Oxman, Falck-Ytterらと一緒に、進めていますが、GRADEシステムの理解としては、GRADE working groupサイト、あるいは日本語訳のFAQや日本語論文などを参考にしてください。
種々の理由から、国内GRADErのリンクは削除しました。GRADEの誤解の代表的な報告が、厚生労働科学研究班業績2008で、今春の日本消化器病学会などでも発表されてきています。
GRADE普及という点では けっこうなことですが、その内容がやや不適切です。
GRADEシステムについて日本語で解説しているwebサイト
PRoFRSS（Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)試験の結果が発表されました。(Univ of Miami)
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● P: 脳卒中既往患者（約2万人、平均66歳）比較したRCT。2×2デザインで、さらにARBを比較。
● I/C: ASA 50mg、 ジピリダモール 400mg／日、クロピドグレルは75mg／日。 ARB上乗せ。
● O: 一次アウトカムは脳卒中再発、二次アウトカムは脳卒中、心筋梗塞、血管系死亡
● T: 観察期間は2.4年（median, 1.5-4.0年)
結果：
一次評価項目には有意差はなかった。両群とも、イベント10%程度。
クゴピドグレル群とASA／ジピリダモール比較では非劣性を証明できなかった
ASA/ジピリダモール群では、出血性イベントが増加した（HR=1.15, 1.11-1.83)
テルミサルタンは、プラセボと比較して、脳卒中予防効果はなく、糖尿病新規発症も差がなし。
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コメント：
ここで面白いのは、結果の解釈において2人の大御所の相反するコメントです。
(1) 国立循環病センター、山口名誉総長
・・・・両剤併用で出血増加は意外、クロピドグレルに対して非劣性を証明できなかったことも意外。
(2) 札幌医科大学 端 名誉教授
・・・・結果は臨床医にとってなんら驚くことではないだろう。薬剤効果についても同様で、併用群の有効性がクロピドグレル単独に優らないのは予想どおり。ASA＋ジピリダモール併用で出血が多いということであり、アジア人でのサブ解析を行ってほしい。また、6%が頭痛により服用停止しており、頭痛によりQOLは著しく損なわれたであろう。有効性でクロピドグレルを大きく上回らない以上は、臨床的に使いくい。
xxxxxxxxxxxxxxxx
相原：
類似の研究の、ESPRIT、ESPS-2研究（European Stroke Prevention Study-2)
では、
アスピリン＋長時間作用型ジピリダモール併用は脳卒中再発リスクを低下させた。
薬剤量はまったく同じで、6600人を4群で比較して、プラセボ群との比較では ASA群の脳卒中リスク18% (p=0.013)、ジピリダモール群16%(p=0.039)、併用群 37%（p < 0.001)
この２つの試験の差は、当然でしょうし、また、事前に設定してない人種差の解析などは不適切です。よく、”日本人のエビデンスがない～～～”ということがよく言われますが、私にはこの意味がよくわからない。よほどの利益相反なのか、統計学的な有効性獲得のための詭弁としか思えない。
あるいは良質な研究をする力がないということでしょう。 いつまでも、”日本人だけでのエビデンス云々”では、質の高いエビデンスに基づくガイドライン作成は不可能でしょう。
治療関連の報告論文をみて、その結果を自分の目の前の患者に適用できるかどうかの評価のひとつに、生物学的要因（biologic factors）が治療効果に影響を及ぼすかどうかを考える必要があります。
その場合の、おぼえやすい指標が、SCRAP (*)であり、性別（Sex）, 併存症（Comorbidity）, 人種（Race）, 年齢（Age）, 病理（Pathology）の略です。
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● Sex: アテローム硬化症予防のアスピリン有効性：脳心血管障害の相対的リスク減少は、男性よりも女性で大きい。
● Comorbidities: 高血圧治療： 拡張期血圧の目標を80mmHg以下とすることは、糖尿病患者ではイベント減少につながるが、全体ではそのようなことはない。
● Race: 高血圧の利尿剤は白人よりも黒人で反応がよく、消化性潰瘍のPPI治療はアジア人のほうがそうでない人種よりも効果的。
● Age: インフルエンザワクチンによる予防は、高齢者で免疫反応が低く、消化性潰瘍の2剤治療は、高齢者ではピロリ菌除菌効果がより高い。
● Pathology: インフルエンザ予防のためのインフルエンザワクチンの有効性は、使用ウイルス株に依存している。乳癌化学療法の反応性は、ある種の遺伝子発現に依存している。
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[コメント]
このような因子については、システマテイックレビューなどでもサブ解析として検討されますが、GRADEシステムにおいては、indirectness、inconsistency (heterogeneity) のチェックに役立つものです。
(*) JAMA Users’ guides to the Medical Literature 2e（11.1章）にも記載されている内容です。
:
すこし前にも、循環器疾患領域でのガイドライン内容の相違が指摘されましたが、今回は高血圧ガイドラインの相違です。
高血圧診療ガイドライン間でなぜ違いは生まれるのか（日経メディカル、学会ダイジェスト）
同じ疾患の診療ガイドラインが複数存在し、それぞれのガイドライン間で違いがあるのは、決して珍しいことではない。Paris Descartes大のJ. Menard氏らは、欧米の主な高血圧診療ガイドラインを選び、構成や内容の比較検討を行い、ガイドライン間で違いが生まれる理由について解析を行った。
NICE, HAS, JNC-7, ESH/ESCの4種類のガイドライン（2003～2006年に発表されたもの）をピックアップして、ガイドラインの構成や文献レビューの方法などに焦点を置き比較検討した。
結果:
血圧の定義と測定、生活様式への介入、心血管リスクの評価、および薬剤療法などの一般的な項目については、ガイドラインの構成はほとんど同じだった。しかし、内容的には、全体を通してほとんどすべての項目に、決して小さくはない相違がみられた。
たとえば高血圧の定義は一致していたが、病状の階層化については一致していなかった。血圧自己測定の信頼性、心血管リスクの評価と利用、第一選択薬として挙げられた降圧薬もさまざまであった。
これらの違いは、主に論理的根拠に依存していた。根拠としての参照文献に大きな相違があった。4種類のガイドライン合計で文献数は1402報だったが、そのうち、すべてに共通していたのは47報（43報はRCTs、4報はメタ解析）のみだった。
演者らは、高血圧診療ガイドライン間の相違は、根拠とする文献の選び方に依存していると結論。ガイドラインの相違点をなくしていくためには、参考文献の選択方法を統一するなどの対策が必要などと考察した。
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日本でも同じようなものと思います。
GRADEシステムは、EBMの本質を理解する上では非常に有用なものですが、そのためには従来のEBMと本質的に異なるものではない、ということに気がつく必要があります。
なお、現在、Guyatt, Schunemann, Falck-Ytter, Oxmanとともに, GRADE理解のための資料を作成中です。国内教授も参加しており、年内には完成させます。また、一部はその前にweb公開するつもりです。
