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GATE Frameでは、あらゆる研究デザインについてのCATチェックリストが用意されています。 GATE Frame日本語翻訳サイト（相原） には、GATEフレームを使ったCAT用エクセル以外にも、GATEフレーム解説pdfファイルを日本語で紹介しています（Jackson教授よりWeb紹介の許可を得ました）。 左図は、今回作成した、GATE Frameによる診断研究 CATの例です。あらかじめ用意されている各セルに適当に数値を入力すると、自動的に感度、特異度などが算出されるようになっています。 GATEフレームを使ったシナリオや模範解答例のエクセルファイルは、上記webサイトよりフリーでダウンロード可能です。 |
参考：
2×2分割表解析（John C Pezzullo, STATPage netの翻訳版です）
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GRADE Handbookの日本語版を作成紹介しましたが、GRADEシステムと似たものとして、GATE frameがあります。1年前のブログでも紹介しています。GATE (2007) 2008年9月にEPIQグループにより公開されたGATE frame、GATE-lite, Excel-CATチェックリストの日本語版を作成しましたのでご利用してください。
GATE Frame: EPIQグループのweb公開と同時に発信されたJackson教授のメッセージ（EBM-ML： EVIDENCE-BASED-HEALTH@JISCMAIL.AC.UK）をうけて、私が国内におけるGATE frameの理解向上を目的としてCATエクセル資料の日本語全訳を敢行しました。
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医療の現場においては、臨床医は診断や治療の決断において、なんらかの「推奨」を決定しないといけません。そして、推奨につながるエビデンス（RCTかもしれないし、観察研究、場合によっては症例シリーズによるエビデンスかもしれません）を提示する必要があります。患者を前にして、「効果があるかどうか、わからない、エビデンスがないし～～」ということは皆無と思います。
このような点から、GRADEもGATEも類似したアプローチといえます。また、両者に共通しているのは、どちらも、開発にはEBM Working Groupが参画しているということです。
GRADE system は、いまやシステマティックレビューや診療ガイドラインには必須のものになりつつあり、WHO, コクラン、UpToDate, BMJ Clinical Evidenceなどで採用されたことで、益々普及していくでしょう。
国内においても、患者の価値観や好みを考慮した診療ガイドラインが作成されることを望みます。
国内ではあらゆる領域において診療ガイドラインが次々と作成されている現状ですが、それらが臨床の現場で参考にされているのかというと、あまり利用されていないという報告があります。
ガイドラインを作成した側でも実は意見が対立していたり、同じテーマを扱ったガイドラインにおいて同じ介入でも推奨度が全く異なるものもあります。
一例が、前立腺癌のPSA検診です。
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■ 日本泌尿器科学会： 50歳以上の男性にPSA検診を実施すべき。
■ 国立がんセンター（検診部）：集団検診にはPSAは推奨しない
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両者が合意形成のためにデスカッションをすべく、9月に「今後の前立腺がん検診の方向性を考える」というシンポジウムが開催されたものの、演者間で文献評価はせず、最終的には討議を基にコンセンサスは得られなかったという結末です。疫学研究者などが参加したシンポジウムでありながら、せっかくのチャンスが生かされなかったことになり、まことに残念なことです。
海外でも、米国泌尿器科学会（AUA)と、米国予防医療専門委員会（USPSTF) との間で、同じようなPSA検診の推奨の違いがあります。
でもって、結局はどうなの？ というと、
1. 早期前立腺がんに対してのランダム化比較試験では、術後の経過で「PSA]を実施しても、生存率には差がない。
2. PSA検診で異常とされた者の中には、がん死亡に直結しない低リスクな前立腺がんが多く含まれ、日本では、病理学的に「がん」と診断されると、低リスクであっても「治療が実施される」傾向が強い。(*)
3. 現状では、PSA検診の実施が、前立腺がんの死亡を低下させるという直接的な、質の高いエビデンスはない。
4. 国立がんセンター、濱島班GLのように、「任意型検診で、個人の判断でPSA検診を実施することは妨げない」というのが、正しいと思います。
そもそも、PSA検査の数値で、一律なカットオフ値を設定することが、不適切であり、加齢の影響を全く無視していることも問題の一つです。合意形成を目的としたシンポジウムにおいても、事前にDelphiやGRADE Gridのような手法を利用すべきだったでしょう。
(*)
上記の(2)は、国立がんセンター名誉総長、垣添氏のコメント
GRADEシステムが国際的にスタンダードになり、今後、海外ガイドラインも「GRADE基準」を使って改訂・作成されていくでしょう。Guyattなどと、連日のようにメールで意見交換していると、なぜ国内のガイドライン作成者がGRADEシステムを採用しようとしないのか理解できません。
GRADEと国内ガイドライン作成手法の違いのうち最も重要な点を記載しました（表）。世界的にみると、ガイドライン作成の資金などは日本がはるかに豊富で、スタッフもめぐまれていると思いますが、ガイドライン作成の手法が全く違います。
表に示したように国内ガイドライン作成においては各引用論文にエビデンスレベルを等級づけしていますが、その後ガイドラインパネルは、どのようにして、「推奨」を判定しているのだろうか？。
GRADEシステムは以前からコクランHandbookでも紹介されていますが、やはり、RevManやGRADE profilerを使うことが、GRADE理解の早道ではないだろうか。
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■GRADE Handbook (3.2)日本語版（相原作成）
■診療ガイドライン作成のGRADE step(相原作成)
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とにかく、海外の教授がた（Guyatt, Schunemann, Oxman, Brozek, Falck-Ytter～～）の迅速な対応には驚くばかりで、また彼らとのデスカッションは充実していてとてもためになります。GRADEに関する疑問や問題があるようならば、直接彼らに質問してみることが迅速な解決につながります。
EBMの輸入国である日本においては、近い将来、国内のガイドライン作成者や、EBM指導者、エビデンスの利用者は、必ずGRADEを受け入れないといけなくなると思います。具体的にあげると、一番最初は、循環器領域でしょう（EBMの御大、Guyattがanti-thrombotic therapy guidelineの改訂を主導することが決定しました）。その後、感染症領域や癌診療領域、血液・消化器関連・・・だろうか。
いずれにしても、診療ガイドラインにかかわる方々は、早急に、コクランレビュー、GRADEシステムを理解すべきです。
診療ガイドライン作成においてGRADEシステムを利用する場合、どのような資料を参考にしたらよいのだろうか？
それは、GRADE関連論文（BMJシリーズ）、あるいはGRADE Working groupのサイトpublicationリンクにおける資料を利用することが最適です。当然、英語による記載内容であり言語のハードルがあります。
言語のハードルを解消すべく、日本語でGRADEを理解するために個人的に以下のものを作成しました（全ては、海外の教授がたの翻訳許可、あるいは翻訳推薦によるもので、翻訳プロの協力のもとで実施しました）。
(1) GRADE-FAQの日本語版 (2007. Aug.) （相原守夫、作成）
(2) GRADE関連の日本語論文（TIP誌, Therapeutic Res, 2007； 著者： 相原、Guyatt, Falck-Ytter）
(3) GRADE Handbook (3.2)日本語翻訳（相原守夫、柴田麻衣、石田優子）
(4) 診療ガイドライン作成のGRADE step(web)（相原守夫）
(5) 書籍： 診療ガイドラインのためのGRADEシステム（著者：相原、他、 凸版メディア）：2008年末完成予定。
(6) EBM関連資料（GRADE jpn webサイト）
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GRADEハンドブック（日本語版）と診断GRADEワークショップ資料に、GRADEハンドブック（３．２）翻訳の圧縮版とオンライン版をアップしました。
診療ガイドラインにおいて最適な推奨を策定するためには、コンテンツ エキスパート、方法論学者、第一線の臨床医、患者代表者などの様々な人々 の関与が必要です。
しかし、現状では、ガイドラインパネルの構成は偏ったものが多く、推奨の作成プロセスも非公式のものが多いようです。しかし、非公式なプロセスは小規模または中規模のグループインタラクションにおける特異性の影響を受けやすく、時間、疲労感、コンテンツに関する専門知識の欠如、手法またはグループのリーダー、そしてとりわけ、個性が強く周囲から恐れられているような人々による支配などといった要因が、当該プロセスに強く影響を及ぼしていると思います。
診療ガイドラインの作成においてGRADEアプローチを適用する場合、各ステップで下される判断、特に推奨について全員が合意するか、少なくとも事前に設定した大多数のメンバーが合意する必要がありますが、合意に達することができない状況の解決法の一つが、RAND法に準じたGRADE Gridです。
ガイドラインの根幹である推奨の決定プロセスの透明性を高くするための手法で、Surviving Sepsis Campaign によるガイドラインでも利用された統計的な方法です。
私は、GRADE BMJシリーズ＃６のcontributorとして参加しました。
日本人の肺癌例でのイレッサ治療成績について、さらに調べてみると、次の結果でした。
■製薬メーカーへの質問：
Q：日本人での論文（エビデンスの質が高い研究）はあるのか？
A：現時点（2008年10月）では、高質なエビデンスに基づいた論文は「ない」。
● 医学中央雑誌で、検索すると、（肺癌、イレッサ、DATA=pre PT=症例報告除く RD=メタアナリシス,ランダム化比較試験,準ランダム化比較試験,比較研究)、26件がヒット。
各論文の閲覧可能な抄録をみると、非常にサンプルサイズが小さなものが多く、コホート内症例対照研究が解析中ということで、上記の返答と同じく、有効性を評価できる参考論文はなかった。
● 発表論文の中で目立ったのは、肺障害を含めた副作用の頻度が80%以上のものもあった。
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[結論]
● 現時点で、副作用にみあった有効性の成績はない。
● 海外のイレッサに対しての中止処置は妥当なものであろう。
● 東洋人での成績云々というものがあるが、この中の日本人患者がランダム割付されているわけではないので、結果は信頼できないだろう。
● 国内非劣性試験(v-15-32)では、他の抗癌剤と比較して、むしろ生存期間が短かった。
● 従来言われていた、性差、非喫煙者とか、遺伝子変異の有無など、いずれも有意差はなかった。
● 製薬メーカーが有効性の論文がない、とコメントしているのに、あえて本剤による治療を実施する意図が理解できない。なぜ、承認されて、しかも第一線で積極的に使用されているのだろうか・・・？
下記は、V-15-32試験の結果の一部（2008.8月公開）
イレッサという肺癌治療薬剤・・・約２千万円の寄付が、製薬会社から、肺癌治療ガイドライン作成委員の３名に資金提供ということです。(2週間前のニュース、2008/10/1)
特に、目新しい驚きのニュースではないのですが、問題は、
「副作用死が多発し問題化した肺がん治療薬「イレッサ」を巡り、使用継続を容認するガイドラインを作った日本肺癌（がん）学会が、ガイドライン作成委員と製薬会社との経済的関係について、厚生労働省などからの開示要請を拒否している」ことです。さらに、（イレッサに関する診療ガイドラインの影響もあるのか）、国内の一部の臨床医が、「肺癌患者」というだけで、イレッサ治療実施の選択肢を考えているという事実があることです。
海外と日本の対応の比較：
■2004年12月、米国FDAからイレッサに関する声明文が発信され、他の治療に失敗した非小細胞肺癌患者において、イレッサ（ゲフィチニブ）投与群とプラセボ群とを比較した大規模臨床試験において、イレッサ投与群は生存率延長を示さなかったという製薬会社からの報告を元に、一般臨床での新規患者でのイレッサ使用は禁止となりました。
■イレッサは、すでにアストラゼネカ社によってEUでの販売承認申請が取り下げられています。
■日本では、たった50例程度の試験で承認され、2002年発売となりました。その後多くの副作用が報告されているにもかかわらず、いまだに欧米人とは異なってイレッサは有効例もある、とした考えです。・・・副作用の問題が大きいという不利益を無視している臨床医が少なくないことが大きな問題です。
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診療ガイドライン作成に関与するすべてのメンバーは、利益相反という点に注意しないといけない。すなわち、なんらかの金銭的、あるいは非金銭的な利害について、申告する必要があり、それは「臨床研究のルール」です。ガイドラインの結果になんらかの影響を及ぼすような場合は、ガイドライン作成のメンバーからは除外されないとならないということを意味しています。
日本肺癌学会は、ガイドライン作成委員会と製薬会社との経済的関連について、厚生労働省などからの開示請求を拒否している！ということは大きな驚きです。
欧米で中止となった薬剤が、日本では診療ガイドラインで推奨され、しかもそのガイドライン作成委員が薬剤メーカーから金銭を受け取っていた、そして、ガイドライン作成委員会では、経済的関連についての詳細報告は拒否している。
だれがみても、不自然ですが・・・・ ところが、近隣の臨床医は、喫煙暦の長い、男性の肺癌患者にイレッサ治療を考えている、・・・・このギャップはいかにして、解消できるのだろうか。
GRADEのエビデンス質判定のための５つのrate-down因子のひとつが、出版バイアスです。出帆バイアスは、研究が選択により偏って出帆されることが原因で本来の効果が系統的に過小または過大に評価されることです。
つまり、複数の妥当な研究が実施されても、特定の方向に偏ったバイアスのある結果のみが発表されるならば、それらの研究を統合してメタアナリシスを実施しても、得られた結果は偏ったものになります。このような選択的に偏った結果のみが報告されるバイアスは、ひとつひとつのRCTのレベルでも、一つのRCTの中のアウトカムのレベルでも起こりえます。前者を（狭義の）出版バイアスpublication bias、後者をアウトカム報告バイアスoutcome reporting biasといいます（古川、名古屋市立大学）。
さらに、このアウトカム報告バイアスは、コクランライブラリのような信頼性の高いとされる情報においても見られると報告されています。
メタアナリシスでは、出版バイアスはファンネルプロットの左右非対称という表示でも明らかなことがありますが、次のような意図的にアウトカムを報告しないというケースの問題が発表されました。
■Pfizer社はてんかん薬・Neurontinの試験の発表を操作してきた（Biotoday, 2008/10/10).
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訴訟で裁判所に提出された大量の社内資料を弁護士の要請を受けて専門家がレビューしたところ、Pfizer（ファイザー）社はてんかん薬・Neurontin（ガバペンチン、gabapentin）の使用をサポートしない研究成果を抑制しつつ、てんかん以外の疾患へのNeurontinの使用を促すように試験成績を操作していました。
New York TimesによるとPfizer社の手法は以下のようです。
● 薬剤の効果が認められなかった試験の発表を遅らせる
● 否定的なデータをより肯定的に見せかける
● 否定的な知見を肯定的な試験と束ねることで否定的知見を中和する
世界のトップ企業でも、戦略的に試験データを操作しているということです。
上記の古川教授は、sponsorship biasとして、アウトカム報告バイアスの重要性を指摘しています（私信）。
GRADE システムの海外の普及については、これまで本ブログ、あるいは当院HPで何度も紹介していますが、その普及のスピードはすさまじいもので、津波のごとくです（海外論文をみる限り）。
診療領域とは関連なく、これまで推奨を表現しないとしてきた、BMJ－Clinical Evidence, NICEガイドラインのみならず、感染症領域、消化管領域での論文が次々と登場してきています。
一方、国内ではいまだGRADEの基本を遵守したガイドラインはありませんが、今後1年以内には適切なGRADEガイドラインが登場してくるように思いますし、そう願っています。
国内で認識が低いのは、日本語での GRADE紹介論文が少ないということが一番の原因と思われますが、（決して自慢ということではなく）、当院HPからのDL可能論文、および、GRADE working groupで公開しているFAQの日本語翻訳、簡略版GRADEシステム,などを参考にしてほしいと思います。
GRADEシステムに関しての、日本語発表資料は、この他にはないのか？ というと、今春発表の厚生労働研究班2008の分担報告資料が一件あります。同じ著者が、消化器病学会抄録で発表していますが、全くGRADEシステムに関しては誤った認識です。当然ながら、その内容は非常に不適切なもので、当該研究班はこれが2度目の大きなミスです。本グループのGRADEに関する誤った認識に関しては海外のGRADEグループのほうには概略は伝えておきました。発表者はGRADEについて疑問があるようならば、直接Working Groupに教えてもらうべきで、不適切な理解の元での発表は迷惑というか～デメリットだけです。
GRADEシステムは、システマティックレビューやガイドラインなどにおけるエビデンスの質の評価、推奨の作成には 最も適切なアプローチですが、GRADE profiler, RevMan5などの理解も必要なため、完全理解となるとやや面倒な点はあります。
いずれにしても、昔の教科書や、EBMワークショップでの研究デザインによるエビデンスの質の評価はやめましょうということで、エビデンスの等級にはGRADEシステムを使いましょうということです。
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■1. 年内には、GRADEのマニュアル(タイトル未定； 日本語）を、海外メンバー(Guyatt, Schunemann, Oxman, Brozek, Akl)とともに、発表します。
■2. GRADEシステムのみならず、EBMの基本デスカッショングループ(semi-closed）を通して、EBMに関する形のあるものを発表したいと検討中です。
