Category: ‘システマティックレビュー’

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-6:SR:網羅的に検索する

2012年7月10日 Posted by aihara

(*)本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(excel)の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

[Item #-6]
システマティック・レビューとは、「明確に定式化された疑問について、関連する研究の特定・選択・批判的吟味、および採用研究からのデータを集めて解析する、系統的で明確な方法を用いるレビュー」である。
つまり、システマティック・レビューという言葉は、バイアスの可能性を減少するようにデザインした方法を用いて、臨床疑問、特に前景疑問を扱う要約ということである。非系統的なアプローチでは、誤り(ランダム誤差)だけではなくバイアス(系統誤差)も生じやすく、介入効果などが過小評価されたり過大評価されたりする。

関連する研究の特定・選択では、コクランライブラリのような既存のシステマティック・レビューや、PubMed、Ovid などの電子検索、引用検索、ハンドサーチなど徹底的な検索を行って、さらに必要に応じて専門家に連絡を取るなど、文献入手のためにバイアスやエラーを少なくする努力が必要である。また、少なくとも1つのデータベースの電子検索式について、使用されたあらゆる“limits”を含め、再現できるくらいに詳細に示すことが大切である (PRISMA)。

参考:
1. エビデンスの検索とデータの抽出・統合: GRADE教科書 p36
2. GRADEガイドラインにおけるシステマティック・レビュー

シナリオにおける検索式: スライド #25

sr


システマティックレビューと診療ガイドラインのエビデンスの質(GRADE) – 2

2012年3月9日 Posted by aihara

アウトカムの重要性の3分類: 「推奨につながるアウトカムは重大(critical)なものだけ」

「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」 p31より

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GRADEでは、アウトカムの重要性は、9段階の点数で相対的に評価し、それらを3点きざみで3つに分類する。意志決定にとって、「重大:7〜9点」、「重要:4〜6点」、「重要ではない:1〜3点」
の分類である)。この3つの分類の中でシステマティック・レビューに関係するアウトカムは、「重大」
なものと「重要」なものであり、両者をGRADEエビデンス・テーブル(エビデンス・プロファイル、
SoFテーブル、レビュー概要テーブル、第2章)に含まなければならない。ガイドラインの推奨に主に
影響するアウトカムは、「重大」なアウトカムである。
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outcome


そして、次の2つのGRADE基準があります。

1. 重要(評価が4~9)、または重大(評価が7~9)と考えられたアウトカムのみをエビデンスプロファイルに含めるべきである。

2. 重大(評価が7~9)と考えられたアウトカムのみが、推奨に影響を及ぼす主な要因であり、その推奨を支持する全体的なエビデンスの質を決定するために使われるべきである。(重要なアウトカムは「推奨」には考慮しない

注:アウトカムの相対的な重要性を考慮するための3ステップ、および、「何をするのか?、なぜそうするのか?、どのように実施するのか?、根拠は?」は、上記GRADE書籍を参照ください。

システマティックレビューと診療ガイドラインのエビデンスの質(GRADE)

2012年3月7日 Posted by aihara

これまでの解説と同じ内容ですが、GRADEシステムを使った「エビデンスの質評価」は、システマティックレビュー(SR)と診療ガイドライン(CPG)では、少し異なります。
GRADEハンドブックにも記載されているように、SRにおいては、「各アウトカムに関するエビデンスの質」を評価します(quality of evidence for each outcomes)。

一方CPGにおいては、「アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの質]」を一つだけ決定します。(実際の診療を考えると、当たり前のことなんですが)(overall quality of evidence across outcomes)

参考:
 診療ガイドラインのためのGRADEシステム
 GRADEハンドブック(ver 3.2)(現在versionは3.6)。

以下に、仮想メタアナリシスの図を作成しました。
ある一つの臨床疑問について、3つの重大な(critical)アウトカムと一つの重要なアウトカムに関するエビデンスの質を示しています(高、中、低の3種類と、グレードダウンの理由、limitations, imprecisionなど)。

CPGにおけるエビデンスは、GRADEの規則 「重大なアウトカムに関するエビデンスの質の中で、最も低いものを全体的なエビデンスの質とする」により、このケースでは、「中(moderate)」の質と判定されます。

CPGにおける推奨の強さと方向は、「エビデンスの質(moderate)」のほかに3つの要因(利益と不利益、価値観・好み、コスト)を考慮して決定することになります。

qoe


ガイドラインとSR-(3):SRと個別エビデンス

2010年9月18日 Posted by aihara

以前にも解説したように、「エビデンスの質は、個別研究について評価するのではなく、アウトカムを主体として実施する(図1)」、そして、「治療に関するエビデンスは主にRCTsから、害に関するエビデンスは主に観察研究(Obs. studies)から入手する」が基本です。

■図1: エビデンスの質は個別研究ではなく、アウトカムを中心に複数の研究にわたって評価する

qoe

診療ガイドラインをシステマティックレビューと個別エビデンスとの関係を示すと、図2のようになります。すなわち、CPGに示すエビデンスの質評価はGRADEを利用し、SR (RCTs)の質評価はPRISMA, AMSTARを利用する(害やリスクは観察研究を使う)

  • 治療介入のRCTsの場合は、CONSORT基準に従っているかどうか。
  • 観察研究の場合は、その質はどうか(TREND声明、STROBE声明など: 図2には示さず)。
  • GRADEシステムにおいては、「複数の観察研究のエビデンスの質=低」、「1つの研究は=非常に低」としてスタートする。

■図2:

cpg

ガイドラインとSR-(2):PRISMA声明とAMSTAR評価

2010年9月16日 Posted by aihara

前回につづいてフラッシュバック・アプローチでつづきを説明します。

RCT に関するメタアナリシス報告の”質”を向上させるために、QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses: メタアナリシス報告の質)声明がありましたが、2009年6月に、PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明として改変されました。今後は、SR/メタアナリシスの研究者や報告者はこの基準を使う必要があります。

PRISMAの内容やQUOROMとの違いは、EBM ToolBoxの中のPRISMA statement(pdf)を参照ください。

SRの外的妥当性、あるいは方法論定な質の評価ツールは多くありますが、信頼性と妥当性が検証された数少ないものの1つが、AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews) です。
AMSTARは11項目からなる簡単なスコアリングシステムで、the Canadian Optimal Prescribing and Utilization ServiceCOMPUSでは、AMSTAR チェック(総スコアは0~11点)を、Low quality (0-3点)、Medium quality (4~7点)、 High quality (8-11点) の3段階に評価してます。

■GRADEとSRとの関連は下図に示すごとくですが、ポイントは以下です:

  • ガイドライン作成においては、アウトカムを主体としたエビデンステーブルを作成すべきである。
  • GRADEによるエビデンスの質は、SR・メタアナリシスを評価する。
  • 治療介入に関連したメタアナリシス報告のチェックリストのPRISMA、SRの質評価のためのAMSTARがある。
  • GRADEシステムでは、エビデンスのレベルは4つのカテゴリ(高、中、低、非常に低)である。

図:
cpg_sr


 

コクランrisk of biasとGRADE limitations

2010年9月7日 Posted by aihara

これまで紹介してきたように、GRADEのエビデンスの質の評価は、単に研究デザイン(RCT, 観察研究など)によるものではなく、limitations, inconsistency, indirectness, imprecision, publication biasなどの評価が必要です。

GRADEシステムによる治療介入のエビデンスを評価するためには、コクランのrisk of bias (コクランハンドブック参照) に相当するGRADEのlimitationsを理解する必要があります。また、エビデンス質評価支援のツールである、Revman5やGRADEproを利用すると、エビデンスの評価はアウトカム主体であることがよく分かります。

以下の、GRADEproに関するよくある質問(FAQ) の10項目は、FAQs on GRADEpro を許可を得て和訳したものです。
(例として、Q-8のrisk of biasとSoF [summary of findings] の項を示しめしました)

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 Q-1 SoFテーブル(SoF table)を理解する必要があるのは誰か?
 Q-2  レビューの SoFテーブルの作成責任は誰にあるのか?
 Q-3  SoFテーブルの作成後は誰にチェックをしてもらえるのか?
 Q-4 レビューの SoFテーブルの作成に向けた構想はどのタイミングで考え始めるのか?
 Q-5 SoFテーブルに 7 件以上のアウトカムを含めたい場合はどうしたらいいのか?
 Q-6 SoFテーブルはどのようにして作成するのか?
 Q-7 GRADEpro を使って SoFテーブルを作成する場合は何をしなければならないのか?
 Q-8 Risk of Bias テーブルと SoFテーブルとの間にはなんらかの関連性があるか?
 Q-9 エビデンスの評価システムが多数存在する中で、なぜ GRADE を使用するべきなのか?
 Q-10 システマティック・レビューにおいて GRADE アプローチを使ってエビデンスの質を評価する際に特別なスキルが必要か?
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例:

Q-8: Risk of Bias テーブルと SoFテーブルとの間にはなんらかの関連性があるか?

Risk of Biasテーブルは、レビュアによる内的妥当性の評価 (あるいは、研究においてリサーチクエスチョンに対する回答が適格に、またはバイアスなく提供されているかの評価) を支援するためのもので、ツールを使って作成される。ツールに入力される情報、および Risk of Biasテーブルに示される情報は、SoFテーブルにおいて各アウトカムのエビデンスの質を検討する際に重要となってくる。

GRADEpro において GRADEを使用してエビデンスの質を評価する場合、著者はエビデンスの質を左右する 5 つの要因について検討する。そのうちの 1つの要因としてあげられるのが、「デザインの限界」である。「デザインの限界」での妥当性への脅威は、Risk of Bias ツールで評価されるものと同様である。そのため、レビュアはRisk of Biasテーブルの作成時に下した判断に基づき、GRADEpro における「デザインの限界」を理由にある特定のアウトカムのエビデンスの質の評価を下げるべきかどうかについて判断する必要がある。

注:
エビデンスの質は、一つ一つの論文の評価・スコアリングではなく、患者にとって重要なアウトカムに関する統合エビデンスを評価します。エビデンスを統合するためには、high risk of biasのエビデンスは除外する必要があります。コクランの基準の、low とunclear- risk of biasのエビデンスも統合してはいけません。[「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」(相原他、凸版メディア、2010年)、より]。

QUOROMからPRISMAへ

2010年5月20日 Posted by aihara

RCTに関するシステマティック・レビューあるいはメタアナリシスの報告の質を向上させるため、QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses)声明が利用されてきましたが、2009年6月に,「QUOROM からPRISMA へ」というタイトルで,新しいPRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明が発表されました。27項目のチェックリストとフローチャートから構成されています。

PRISMAの特徴やQUOROMとの違いは、GRADE関連資料内の#7 「PRISMA」を参照ください。(オリジナルのPRISMA資料の一部を和訳したものです。「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」(相原他、凸版メディア、2010年)より)。

個々の研究のrisk of bias評価、研究全般に関するrisk of bias across studiesなど、GRADEシステムと共通しています。

GRADEと国内ガイドライン作成法の相違

2008年11月14日 Posted by aihara

GRADEシステムが国際的にスタンダードになり、今後、海外ガイドラインも「GRADE基準」を使って改訂・作成されていくでしょう。Guyattなどと、連日のようにメールで意見交換していると、なぜ国内のガイドライン作成者がGRADEシステムを採用しようとしないのか理解できません。

GRADEと国内ガイドライン作成手法の違いのうち最も重要な点を記載しました(表)。世界的にみると、ガイドライン作成の資金などは日本がはるかに豊富で、スタッフもめぐまれていると思いますが、ガイドライン作成の手法が全く違います。

表に示したように国内ガイドライン作成においては各引用論文にエビデンスレベルを等級づけしていますが、その後ガイドラインパネルは、どのようにして、「推奨」を判定しているのだろうか?。

grade_vs_jpnCPG


GRADEシステムは以前からコクランHandbookでも紹介されていますが、やはり、RevManGRADE profilerを使うことが、GRADE理解の早道ではないだろうか。

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GRADE Handbook (3.2)日本語版(相原作成)
診療ガイドライン作成のGRADE step(相原作成)
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とにかく、海外の教授がた(Guyatt, Schunemann, Oxman, Brozek, Falck-Ytter~~)の迅速な対応には驚くばかりで、また彼らとのデスカッションは充実していてとてもためになります。GRADEに関する疑問や問題があるようならば、直接彼らに質問してみることが迅速な解決につながります。

EBMの輸入国である日本においては、近い将来、国内のガイドライン作成者や、EBM指導者、エビデンスの利用者は、必ずGRADEを受け入れないといけなくなると思います。具体的にあげると、一番最初は、循環器領域でしょう(EBMの御大、Guyattがanti-thrombotic therapy guidelineの改訂を主導することが決定しました)。その後、感染症領域や癌診療領域、血液・消化器関連・・・だろうか。

いずれにしても、診療ガイドラインにかかわる方々は、早急に、コクランレビュー、GRADEシステムを理解すべきです。

大規模試験の質とCONSORT

2008年4月11日 Posted by aihara

次々と大規模試験が発表されますが、多くは、なんらかの有効性があった、あるいは比較した群とは劣っていなかった、というものです。しかし、中にはnegative resultのため発表せず、とか早期に中止もあります。

今年1月、臨床試験結果をJAMA誌に投稿する場合の指針が発表されました。
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1.International Committee of Medical Journal Editors(ICMJE)が公認するサイトに臨床試験が事前に登録されていること
2.論文はICMJEが策定した臨床試験報告の標準様式Consolidated Standards of Reporting Trials(CONSORT)に準拠して書かれること
3.製薬会社がスポンサーあるいは資金提供者の場合には,中立な立場にあるアカデミアの統計家によって解析がなされていること
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CONSORT

サブグループ解析が常に報告され、これがなんらかの有意差があったという理由ですが、今後は、上記の#3と、サブグループ解析とのバトルとなるでしょうが、東京大学の大橋先生がこの点を、NEJM論文を通して紹介しています。

Wang R. et al. Statistics in medicine: Reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med 2007; 357: 2189-94. pubMed

nejm

サブグループ解析とは,男女別,年齢階級別,重症度別など,解析対象を複数のサブグループに層別し,そのなかで治療効果の検討を行う解析である(図1参照)。本来は治療効果が層によらず一定であることを通じ結論の一般化可能性を保証するために行われるが(とくに全体として統計的な有意差が得られていないときに),特定の層に対し強い効果があることが誇張されて表現されることがある(大橋)。

Wang論文では,2005-2006年までのN Engl J Med 95論文の集計が行われ,59論文でサブグループ解析が実施,うち40論文では事前設定が不明,32論文では推奨されている交互作用の検討(層により効果が異なるか否かの計量的評価)がなされていない実態が明らかにされている。CONSORTを採用しているN Engl J Medをして、この状況であり,Wangらは,表のような提言を行っている。

sub

日本では、UMIN, JAPIC, 日本医師会の治験支援センターなどがあるが、・・・

GRADE システムのサブグループ解析基準,
サブグループ解析とGRADE(2008/2/28)参照。

系統的レビューのエビデンスの寿命

2008年3月28日 Posted by aihara

系統的レビュー(SR)のエビデンスの質は、いったいどれくらい経過すると古くて使えなくなるのか?
・・・・使用可能期限は中央値5.5年

Ann Intern Med. 2007;147:224-233で、著者らは、100件の定量的SRを、生存期間解析という方法で、検討しています。

■ACP Journal Club (1995-2005)のSR(治療)を対象として、更新の必要性を示唆する量的信号(シグナル)は、オリジナルのSRでの主要評価項目の一つ、または死亡率評価項目に基づく50%以上の効果規模に関する変化とした。

■100件のSRでは、1件あたりの対象研究は中央値で13件、対象者は約2600人、更新の必要性を示唆する質的、量的シグナルはSRの57%(95%CI= 47~67%)で発生した。更新の信号がない生存期間は、中央値5.5年(95%CI= 4.6~7.6年)であった。しかし、SRの23%は、2年以内に更新信号が発生し、15%は1年以内に発生した。

レビューの7%は、論文が発表されたときにすでに更新の信号が発生していた。
短い生存期間(更新期間)との関連があったのは、心血管テーマ(HR= 2.7, 95%CI: 1.4-5.3, p=0.004)および、オリジナルのレビューの(研究間)不均一性(HR=2.15, p=0.02)であった。
コクラン・レビューは、2年に一度更新されていることからか、4年のうちで9%しか更新の必要がなかったという報告もある。
また、診療ガイドラインの生存期間を検討した研究では、半数が更新される期間は5.8年という報告がある。(JAMA 2001; 286: 1461-7)
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この論文の意味することは、いかにすぐれたSRでも、1年以上経過している場合には、最近のレビュあるいは、質の高い一次研究がないかをよく検索する必要があるということである。
GRADEシステムにおけるinconsistencyに関係するものであり、紹介しました。

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