”エビデンスの質”の用語について・・・・

GRADE woriking groupは、当初、”quality of evidence”の用語を使っていました。

しかし、疫学や臨床疫学の論文において、著者らがしばしば”quality of evidence”を一次研究のrisk of biasの意味で使うため、body of evidenceの信頼性（trustworthiness）と混乱することがありました。

そのために、GRADEは 次に、”quality” を”confidence”に置き換えることにしましたが（”confidence of evidene“）、今度は、効果推定値の精確さ（precision）を表現する用語である信頼区間（confidence interval）と混合する懸念が出てきました。

従って、ごく最近では、”certainty of evidence”を使うようになっていますが、”strength of evidence“を含めて、上記の３つ（quality, confidence, certainty）を全て同じ意味で使っているということです。

ただし、GRADEは、推奨に関して”strength”の用語をあてているので、”Strength of evidence”はあまりお勧めしないという方針です。

そして、GRADEシステムにおけるエビデンスの質の定義が以下です。

用語に関してまとめると、
●Quality of evidence:　 エビデンスの質・・・・・・OK
●Confidence of evidene：エビデンスの確信性・・・・OK
●Confidence in effect estimates：効果推定値の確信性・・・・OK
●Certainty of evidence：エビデンスの確実性・・・・OK
　
●Strength of evidence：エビデンスの強さ・・・・Not recommended

2015年1月に出版されたPRISMA-P 2015を紹介します。PRISMA-P2015は、17項目（26のサブ項目）から成るチェックリストがありますが、そのうち13項目は従来のPRISMAと重複したものです。

Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: elaboration and explanation. Shamseer L, Moher D, Clarke M, et al. BMJ 2015;349:g7647

●PRISMA-P 2015 cheklist

●従来のPRISMA 2009チェックリストと、PRISMA flow diagram

●PRISMAチェックリスト2009を使った評価例

日本蘇生協議会のJRC蘇生ガイドライン2015が公開されました。

治療介入や診断介入について、GRADEシステムの基本が使われています。GRADEガイドラインを作成しようとする方々は、ぜひ参考にしてほしいと思います。

それにしても、一気に診断GRADE、Evidence to Decision table利用ですからすごいですね。
Mindsシステムを使っている方々は相当な遅れをとったことになりますし、これからも大変つらく複雑なCPG作りとなることでしょう。

今後、さらに予後GRADE、質的研究GRADE-CERQual が登場してきます。(^^)

AHA 2015におけるエビデンスのレベルは、A, B-R, B-NR, C-LD, C-EOの4種類ですが、GRADEの４つのカテゴリとの対応は以下です。

では、RCTや観察研究からの具体的なGRADEエビデンスの質を、上記の対応表を使って変換すると、AHA分類ではどうなるでしょうか。

下図でわかるように、２～３段階グレードダウンしたRCTのlow(C)とvery low (D)のエビデンスは、いずれもLOE C-LDとなります。また、観察研究においては、GRADEの５要因に関して深刻な問題のない観察研究のlow（C）のエビデンスは、AHA分類では B-NRでmoderateであり、なんらかの妥当性の問題があってグレードダウン（lowから1段階）となったvery low(D)のエビデンスはAHA分類のC-LDです。一方、１～２段階グレードアップした観察研究のmoderate (B), high(A)のエビデンスを考えると、AHA分類では、（スタート時がmoderate= LOE B-NRであることから）LOE Aということになるのでしょうか？　しかし、AHAの記載では、LOE=Aは、RCTのエビデンスのようです。

以上のように、AHA 2015 guidelinesを読む際には、エビデンスの質に注意することが必要です。
せっかくGRADEを使って、Evidence profileやEtD tableまで作成していながら、推奨の作成においてGRADEエビデンスをAHA分類に変換しており、とても解釈しにくい内容となっていると思います。
特に、アウトカムの方向が異なる場合の”アウトカム全般にわたるエビデンスの質”については、とても複雑な変換になっているような気がします。

ILCORガイドラインとしては、JRC蘇生ガイドライン2015が、GRADEガイドラインとして優れています。

ILCOR webサイトで、10/14に、guidelines (ERC 2015, AHA 2015)が公開されました。

AHA 2015 guidelinesは、エビデンスの質や推奨の強さをGRADEシステムを使って評価していますが、最終的にはAHAの分類に変換するという複雑なものです。

●AHAのエビデンスの質：
GRADEの４つのカテゴリ（高、中、低、非常に低）を、AHA LOE(level of evidence)= A, B-R, B-NR, C-LD, C-EOに変換します（下表）。

●AHAの推奨の強さと方向：
推奨の分類は、５種類（Class I, IIa, IIb, III:No benefit, III:Harm）です（下図）。推奨の強さとしては、strong, moderate, weak, の3種類であり、GRADEの基本とは異なっています。

●具体的なGRADE評価の記載内容は適切だろうか？

例、Part 9: Acute Coronary Syndromes

Evidence profile

観察研究のエビデンスの質を評価する場合は、グレードダウンの５要因に関して問題がない場合に限り、グレードアップについて検討することができる、というのがGRADEのルールである。RoBやinconsistecyに深刻な限界があってグレードダウンとなったエビデンスの質を（効果が大きいからとして）、グレードアップしてはならない。 関連Evidence profileにはGRADEの質が提示されていませんが、（本文に合わせて）very lowとすべきです。

他にも、同じような判断記載や、各アウトカムに関連するエビデンスの質と推奨につながら最終エビデンスが一致しないものがあるようです。

JJRCガイドラインは、本日公開されますが、どうだろうか・・・・・。

診療ガイドラインパネルは、有望な介入であっても，かなりの害やコストを伴い、その使用を指示するだけの利益に関する十分なエビデンスがない場合の決断に直面することがあります。このような場合には、研究に限定した推奨の作成が適切です。

GRADE教科書2版 4.5-2.3章より：

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有望な介入（通常は新たな介入）であっても，現時点ではその使用を支持するだけの利益に関する十分なエビデンスが得られていない場合は，相当な害やコストを伴うものと考えられる。意思決定者は，このような介入の使用を勧める推奨を拙速に提示すれば，無効または有害かもしれない介入が急速に普及し，進行中の研究への被験者の参加を妨げる結果を招くことから，不安に感じるかもしれない。同様に，このような介入に反対する推奨を提示することも，今後の研究を妨げる結果となりかねないことから躊躇されるだろう。介入の用途を研究に限定する推奨を提示することは，研究上の重要な疑問の解決を促す重要なインセンティブとなり，それによって最適な治療に関わる不確実性が解消されるかもしれない。

次に示す3 つの条件を満たせば，介入の用途を研究に限定した推奨（recommendation only in research）として提示することが適切である。

1. 現時点では介入の是非の決断を支持するエビデンスが不十分である。
2. 介入効果に関わる不確実性が今後の研究によって低減される可能性がきわめて高い。
3. 予期されるコストを考えてもさらなる研究を実施する価値があると考えられる。

介入の用途を研究に限定する推奨を提示する場合は，解決すべき具体的な研究上の疑問，特に，測定すべき “ 患者にとって重要なアウトカム” についての詳細を付記すべきである。研究を勧める推奨では，実験的介入を研究以外の状況で使用してはならないことを明確に示した強い勧告を付記するとよい。

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では、具体的にはどのようにどのような項目を記載すべきなのだろうか？
GRADE JCEシリーズで記載されている例は、EPICOT（もしくはEPICOT+）成分を明確にした、以下のようなものです。

ref: Brown P, et al. How to formulate research recommendations. BMJ. 2006 Oct 14;333(7572):804-6

●EPICOT

Suggested format for research recommendations on the effects of treatments

Core elements E Evidence (What is the current state of the evidence?) P Population (What is the population of interest?) I Intervention (What are the interventions of interest?) C Comparison (What are the comparisons of interest?) O Outcome (What are the outcomes of interest?) T Time stamp (Date of recommendation) Optional elements d Disease burden or relevance t Time aspect of core elements of EPICOT s Appropriate study type according to local need

 

●research recommendation 例１




●research recommendation 例２

国内のGRADEガイドライン（CPG）を「GRADEを利用したとする最小限の基準」を使って評価すると、医科CPGは明らかに不適切なものが多く、歯科CPGは適切なものが多い。

●医科CPGの例：機能性ディスペプシア（FD)ガイドライン

●歯科CPGの例：う蝕治療ガイドライン 第2版2015

どこかのキャッチフレーズのように、”赤いmedical CPGと、緑のdental CPG”といえる。
今後比較ガイドラインの数（N）が増えると、両者の差は統計学的に有意なものになるだろう。この際の帰無仮説は、「医科CPGと歯科CPGにおいて、GRADE利用最小限基準を満たす割合には差がない」である。

日本蘇生協議会のJRC蘇生ガイドライン2015の公開が、国内の医科GRADEガイドラインの質向上につながるかもしれない。その公開は、来週 10/16である。

国内のGRADEガイドラインが適切に作成されたものかを、国際的に使用されている基準（一部改変）を使って評価しています。

日本消化器病学会作成の診療ガイドラインのうち、今回公開された、「慢性膵炎診療ガイドライン2015」をチェックしました。

●慢性膵炎診療ガイドライン2015

http://www.grade-jpn.com/jp_grade/manseisuien.html

●判定結果：
GRADEガイドラインの作成基本を逸脱している。

Analytic framework（分析的枠組み：AF）は、どのようなもので、なんのために作成し、AF作成にはどんなルールがあるのか、そして、AF作成後はどうするのかについて解説します。

●Analytic frameworkの基本構造:

 
●AF作成時のルール：

AF作成においては、一般に包括的疑問（Overarching Question）を、KQ（Key Question）-①としてトップに記載する。矢印の方向が、エビデンスを使って解決すべき臨床疑問である。点線は中間アウトカムと最終アウトカムとの関連が証明されていないことを示し、曲線を使って介入の“害”を示し、楕円内に害の種類を記すことがAF作成の基本である。最終アウトカム（患者にとって重要なアウトカムのうち、意思決定に重大なもの）は長方形で記載し、中間アウトカムは角丸長方形の中に記載する。
GRADEを使ったアウトカムの重要性は、3段階で評価する[重要でない（スコア：1～３）、重要（スコア：４～６）、重大（スコア：７～9）]。原則として、診療ガイドラインにおいては、重大なアウトカムを取り扱う。

●Analytic frameworkを使って、臨床疑問を具体的かつ明確にし、ガイドラインに含めるエビデンスやアウトカムを決定した後は・・・・

アウトカムごとに、効果推定値の確信性（エビデンスの質）を GRADE Evidence Profileとして、まとめる。次に、エビデンスから推奨のためのEvidence to Decision tableを完成させる。

■GRADE Evidence Profile例

■Evidence to Decision (EtD) table例

上記の内容を含めたAnalytic frameworkの解説スライドが、以下です。

＊参考：Evidence to Decision table
●interactive Evidence to Decision (iEtD) frameworks
●The EtD frameworks are flexible