[GRADE-CPG解説資料-41]
エビデンスの確実性の評価におけるコンテキスト化アプローチには３つの種類があり、下表のような意味があります（JCE 2017）。
GRADEアプローチを使ったエビデンスの確実性評価は、システマティックレビューと診療ガイドラインでは、全く異なっています。
では、次回から、Triple-X例について、「完全コンテキスト化アプローチ」を使って、エビデンスの確実性評価から推奨決定までの4ステップを実行してみます。
GRADE ＣＰＧの基本ー４．13：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑫：エビデンスの確実性と推奨の決定- “コンテキスト化アプローチ”-(2)
GRADE ＣＰＧの基本ー４．12：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑪：エビデンスの確実性と推奨の決定- “コンテキスト化アプローチ”-(1)
[GRADE-CPG解説資料-40]
設定したCQ（トリプルX）に関して、（エビデンスプロファイルを見直して）、診療ガイドラインにおいて参考にすべき重大なアウトカムは5個（総死亡、心筋梗塞、症候性VTE、非致死性脳卒中、大出血）でした。
■エビデンスプロファイルの一部
推奨作成のための不精確さを評価するためには、相対効果ではなく、絶対効果（図中の赤枠部）を利用する必要があります（JCEシリーズを参照）。図では、（個々の研究データからの中央値ではなく）総イベント/総数としてのベースラインリスクを使っています。点推定値をみる限り、４つのアウトカムで利益（青●）、１つのアウトカムで害（赤●）を示しています
効果推定値の精確さの判断の基本や、不精確さの判定基準は、GRADE2版の4.4章や4.5-3.2.4に記載してあります。
■表１．CPGにおける精確さの判断の基本（GRADE2版の4.5-3.2.4章）
●統合推定値が介入を支持するものの，その一方で95%信頼区間 (CI) が “ 効果なし ” を含む場合，「考えられる最大の効果を表すCI の境界が，真の潜在的効果を示していたとしたら，その介入を推奨するだろうか？」
●「考えられる最も悲観的な効果を表すCI の境界が真実を反映していたとしても，その介入を支持する推奨を作成するだろうか？」
診療ガイドラインの場合の不精確さ（imprecision）は、SRとは異なっており、以下のような基準を使って評価します（表2）
■表２．CPGにおけるimprecisionの判定基準（GRADE2版の4.4-4.4.4章）
1 まずは，CIの上限と下限が“ 決断の閾値” の同じ側にあるかどうかを検討する。CIは，「治療を推奨する」と「治療を推奨しない」の間にある“ 臨床決断の閾値” をまたぐか。
CIが閾値をまたぐ場合，不精確さを理由にグレードを下げる。2a 閾値をまたがない場合，最適情報量の基準は満たされているか。 2b イベント発生率が非常に低く，サンプルサイズが非常に大きいか（患者数2,000 名以上，例えば4,000 名）。
（2a, 2bの基準が満たされていない場合は，不精確さを理由にグレードを下げる。
推奨を作成するための、不精確さを判断するための４ステップ（Hultcrantzにより報告された方法*）が以下です（表３）。
*: 完全コンテキスト化アプローチ（Fully contextualized approach）
Hultcrantz M, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence■表3．エビデンスの確実性評価と推奨決定
●ステップ１：“重大（critical）”な各アウトカムに関して、患者の“価値観と好み”を明確にする
●ステップ２：（とりあえず）“推奨の方向”を判断する
●ステップ３：各アウトカムの確実性を考慮して、推奨に関する“不精確さ”を見直す
●ステップ４：推奨とアウトカム全般にわたるエビデンスの確実性を評価する（最終エビデンスプロファイルと決断テーブルを活用する）
つづき
GRADE ＣＰＧの基本ー４．11：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑩：推奨の強さを決定するGRADEの４基準
[GRADE-CPG解説資料-39]
GRADEシステムを活用する上で、最も重要なポイントが推奨作成の４基準です。GRADE本の初版から繰り返して記載していることですが、以下の４つの基準のことです。
●望ましい効果と望ましくない効果のバランス
●アウトカム全般にわたるエビデンスの質（確実性）
●患者の価値観と好み
●コスト・資源利用
これらの４つの基準の意味については、本解説シリーズ：[CPG]エビデンスから推奨へ-③、④、⑤でも述べましたが、さらなる詳細はGRADE2版の4.5章を参照ください。
４基準のひとつ、重大なアウトカム全般にわたるエビデンスの確実性の判断のためのGRADEルールが以下です。
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重要なアウトカム（スコア：4~6）は対象としない、意思決定に重大なアウトカム（スコア：7~9）だけを対象とします。
GRADEにおいては、望ましい効果と望ましくない効果のバランスによって推奨の強さと方向が決定します。つまり、複数の重大なアウトカム（利益や害など）を見渡して、推奨に関連するエビデンスの質を”一つだけ”決定します。これが、「アウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質」で、この時のGRADEルールが以下です。下図は、US GRADE networkのYngveより提供されたものですが、推奨の強さのための4基準と推奨の強さ（強い、弱い）の意味も併記されています。（http://cid.oxfordjournals.org/content/62/10/e51.full.pdf+html）
注： 以前にも解説しましたが（GRADEにおける推奨作成の４基準）、GRADEガイドライン作成後の普及、実行、配布までを考慮するDECIDEグループは、上記の4基準にさらに、容認性（許容可能性）、実行可能性を追加し、さらに集団を対象とした推奨においては、公平性を追加した基準となっていますが、これらの追加基準は診療ガイドライン作成チームが自身の状況に合わせて改変する事も可能です（以下）。
個々の患者の視点 vs 集団の視点（DECIDE: perspective）
また、患者の”価値観と好み”とは、患者が健康アウトカムにおく重要性（アウトカムの相対的な重要性：relative importance of outcomes）という意味です。
では、次回から、個々の患者視点（individual perspective）としての推奨作成において、Triple-X例における各アウトカムについて、望ましい効果と望ましくない効果のバランスを、患者の価値観を考慮して判断し、推奨を決定してみましょう。
GRADE ＣＰＧの基本ー４．10：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑨：保険適応（coverage decision）
[GRADE-CPG解説資料-38]
Evidence-to-Decision frameworkには、異なる視点（たとえば、個人、集団）により、異なるタイプの推奨や決断に合わせて異なるテンプレートが調整されています。具体的には以下のようなテンプレートがあり、その中にはコストに関連したcoverage decisionが含まれています。
•clinical practice recommendations about preventive, therapeutic, or rehabilitative interventions;
•decisions made on behalf of a population about which clinical interventions are paid for by a third party (coverage decisions);
•clinical practice recommendations about tests used for diagnostic, screening, monitoring or other purposes (tests), when there is no direct evidence of the effects of the diagnostic intervention on patient outcomes resulting from management decisions based on the test results;
•recommendations and decisions made on behalf of a populations about health system and public health interventions (options).
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Coverage decision – This template is for groups of people who make decisions about which clinical interventions are paid for (covered) by health insurance, a publicly funded healthcare system or a health maintenance organization. （保険適用範囲の決定: これは、健康保険、公的医療保険システム、または保健維持機構による支払い（カバー）の対象となる臨床的介入についての決断を下すグループのためのテンプレートです。） |
GRADE working groupから最近発表されたCoverage decisionに関するGRADE論文が以下です。
Evidence to Coverage decision tableもあります。
Dahm P, et al. Stakeholders apply the GRADE evidence-to-decision framework to facilitate coverage decisions. J Clin Epidemiol. 2017 Apr 1. pii: S0895-4356(17)30335-9.
Coverage EtDの評価項目にもあるように、保険適応の範囲に関する推奨を検討する際には、介入による単なるコスト増加だけでなく、増分費用効果（ICER: incremental cost-effectiveness ratio）を評価することが必要となります。
EBM has not only called out the problems but offered solutions
JCE誌 (2017; 84)におけるControversy and Debate（April 2017）
●Fava AG. Evidence-based medicine was bound to fail: a report to Alvan Feinstein
●Gordon Gの反論:EBM has not only called out the problems but offered solutions
●Ioannidis JPAのコメント：Hijacked evidence-based medicine: stay the course and throw the pirates overboard
Gordonの反論は、そのまま日本の現状に当てはまる。
診療ガイドライン作成者は、Gordonの主張の意味を理解してほしい。
| Individualized care is at the heart of EBM. EBM provides guidance for when to believe subgroup analyses (seldom); when and how one can individualization care through N of 1 RCTs (sometimes); when and how to consider baseline risk in trading off benefits and harms (often); and when and how to consider individual patient values and preferences (always) |
日本人のデータによるエビデンスは１ランク加点の診療ガイドライン
GRADEを利用した診療ガイドラインですが、”エビデンスの質を、日本人のデータによるものは合議により1ランク加点を行うことも可能にした”という、トンデモ改変の診療ガイドラインの一つです。
一般社団法人日本透析医学会の診療ガイドライン
国際的にみて、こんないいかげんな手法をとっているのは、日本だけです。
もっとも、どうして、そのような加点をするかのかといえば・・・・ ガイドラインにおける当該推奨の根拠であるエビデンスの質を、恣意的に等級アップするためです。これ以外の理由はないです。
ガイドライン作成委員のどなたの発案なのだろうか・・・ 純粋に知りたいデス
エビデンス総体におけるmissing dataのRoB
エビデンス総体におけるmissing dataに関連したGRADEのRoB評価です。
Highlight
●When assessing risk of bias associated with participant outcome data across an entire body of evidence, we propose using a complete case analysis for the primary meta-analysis.
●When the results of the primary meta-analysis suggest a statistically significant treatment effect, conduct sensitivity meta-analyses using plausible assumptions to impute events in participants with missing outcome data in each study, and then pool across studies.
●If the results of the primary meta-analysis are robust to the most extreme plausible assumptions, one does not rate down certainty in the evidence for risk of bias due to missing participant outcome data.
●If the results are not robust to plausible assumptions, one would rate down certainty in the evidence for risk of bias.
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“missing dataの対処については、本ブログですでに解説しています。
*欠損値（missing data）に関するimputation strategy
*小児の出っ歯は、7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期（11～16歳）に開始すべきか ー[2b-1]
*小児の出っ歯は、7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期思春期（11～16歳）に開始すべきか ー[2c]
GRADE ＣＰＧの基本ー４．9：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑧：コスト（ICER)
[GRADE-CPG解説資料-37]
GRADEハンドブックにおけるコストに関する記述の一部が以下です。
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GRADEは、様々な観点からコストについて検討することが望ましいと考える。 対象読者の幅が狭いか広いかに関わらず、資源の影響を含めることを選択したガイドライングループは、自らがとる観点について明示的に示す必要がある。 |
コスト・医療資源活用については、診療ガイドラインがどのような視点で作成されるのかといった視点が重要です。個々の患者と集団に対する推奨は、明らかに異なるということです（BMJ論文）。
GRDEにおける増分費用対効果（ICER）などの形式的経済モデルの考え方については、GRADEハンドブックやGRADE2版を参照していただきたい。
なお、次のような場合は、経済モデルを作成した方がよいかもしれません（GRADEハンドブック）。
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•ガイドライングループに必要な専門知識と資源がある。
•代替可能な管理戦略によって消費される資源量が大きく異なるために、介入の正味の利益が増分コストに見合うかどうかにかなりの不確実性がある。
•資源の消費量に関する入手可能なエビデンスの質が高く、徹底した経済モデルが意思決定に寄与する可能性が高い。
•介入を実施するためには、新しい施設の構築や高額な新機器の購入などといった、大規模な設備投資が必要である。
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本ブログでの参考記事
■増分費用効果（ICER: incremental cost-effectiveness ratio）
■トルネード図と費用効果受容曲線（CEAC）
■Economic Evidence profile
今回の仮想シナリオ（トリプルX）においては、CPG作成視点が”個々の患者”であることから、患者負担のコストという意味になります。
具体的には、Triple-Xの薬剤コストを、アスピリンの約5倍、ワルファリンの約3倍、心房細動患者に使用されるNOACの約1/4とします。つまり、毎月の自己負担費用として、（3割負担では）およそ1000円です。
The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence
GRADEによるエビデンスの確実性の評価方法の第一弾です。
The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence
Abstract
Objective: To clarify the GRADE (grading of recommendations assessment, development and evaluation) definition of certainty of evidence and suggest possible approaches to rating certainty of the evidence for systematic reviews, health technology assessments and guidelines.
Study Design and Setting: This work was carried out by a project group within the GRADE Working Group, through brainstorming and iterative refinement of ideas, using input from workshops, presentations, and discussions at GRADE Working Group meetings to produce this document, which constitutes official GRADE guidance.
Results: Certainty of evidence is best considered as the certainty that a true effect lies on one side of a specified threshold, or within a chosen range. We define possible approaches for choosing threshold or range. For guidelines, what we call a fully contextualized approach requires simultaneously considering all critical outcomes and their relative value. Less contextualized approaches, more appropriate for systematic reviews and health technology assessments, include using specified ranges of magnitude of effect, e.g. ranges of what we might consider no effect, trivial, small, moderate, or large effects.
Conclusion: It is desirable for systematic review authors, guideline panelists, and health technology assessors to specify the threshold or ranges they are using when rating the certainty in evidence.
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ブログ/MLで解説しているGRADE CPG作成の基本における仮想シナリオでのエビデンスから推奨の判断も本手法を適用します。
仮想シナリオ例での解説後には、実際の診療ガイドラインを使って補足します。
GRADE ＣＰＧの基本ー４．８：[CPG]エビデンスから推奨へ-⑦：価値観の評価が必要
GRADEワーキンググループは、患者の価値観と好み（value and preference）を、”患者が主要な健康アウトカムにおく相対的重要性”として定義しています。
推奨作成において、関連する価値観と好みを検討しなかった場合、絶対的な効果推定値から誤った結論が導かれるかもしれません。望ましいアウトカムと望ましくないアウトカムの大きさのバランスを判断するには、これらのアウトカムの重み（重要性）を検討する必要があり、その重みは価値観と好み(*)によって決まるというわけです。
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(*) Evidence to Decision frameworkにおいて、この”複数の重大なアウトカムのそれぞれの重要性”を、アウトカムの”価値観”（好みの用語は使わずに）と定義するGRADE working memberもいます。 |
ガイドラインパネルが典型的な患者の価値観と好みの推定値を求めるには、患者の価値観と好みについて調べた研究のシステマティックレビュー（SR）を実施するか、もしくは関連SRを特定するのが理想的です。しかし、患者の価値観と好みを調べた実証的研究は少なく、十分な情報源を持っているガイドラインパネルは、通常であればこれらの研究を補完するために個々の患者および患者集団への聞き取りを行うことになるでしょう。
価値観と好みについてのシステマティックレビューが入手できず、患者および患者集団への聞き取りも行えない、十分な情報源を持たないガイドラインパネルは、入手可能な文献の非系統的レビューと、患者とのこれまでのやり取りで得た経験を頼りにしなくてはなりません。
GRADE working groupによる論文において、価値観や好みに関するいくつかのアプローチを知ることができます。
■BMJ 2016: 353論文（GRADE EtD frameworks）では、以下のdisutilityが記載されています。
■AT9のシステマティックレビュー（Patient Values and Preferences in Decision Making for Antithrombotic Therapy: A Systematic Review. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e1S-23S.）
例、典型的な心房細動患者であれば、消化管からの大出血回避よりは、脳卒中回避におく価値観は約3倍である。
■GRADE2版のp145脚注にも、感情温度計を使った価値観（=効用値 utility）の評価を記載しています。
たとえば、ある介入が脳卒中の利益に関してNNT 83、大出血の害に関してNNH 125の効果とすると、介入により1.5倍の効果があります。しかし、患者がアウトカムの効果と害におく価値観（感情温度計を使ったUtility）として、脳卒中のある生活を0.2、大出血のある生活を0.8とすると（つまり、得られる利益が害の4倍だと）、介入の利益の効果は害の6倍となります。
■Triple-Xのシナリオにおいては、各アウトカムにおくdisutility/価値観を調査した結果、以下のようなものだったとします。
| アウトカム | disutility | relative value | |
| 1 | 総死亡 | 1.00 | 3 |
| 2 | 心筋梗塞 | 0.33 | 1 |
| 3 | 症候性VTE | 0.33 | 1 |
| 4 | 非致死性脳卒中 | 0.66 | 2 |
| 5 | 大出血 | 0.33 | 1 |
| 6 | 治療の負担やコスト | 0.01 | 0.03 |
つまり、他の重大なアウトカムと比較して、総死亡には3倍、脳卒中には2倍の価値をおくとします。なお、治療の負担は軽微であり、推奨決定の評価アウトカムかは除外します。
注意：
１．各価値観は診療ガイドラインの推奨作成の目的や、視点によっても異なります。
２．GRADE working groupは、アウトカムに関する価値観を常に定量化して対処すべきと推奨しているわけではなく、あくまでも望ましい効果と望ましくない効果のバランス（正味の効果）評価において参考になるだろうという考えです。
