[GRADE-CPG解説資料-㉓]

最後の第８アウトカムの血栓関連疼痛に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

血栓関連疼痛は、2値アウトカムではなく連続アウトカムのため、これまでの2値アウトカムの基準とは別の基準を使う必要があります。連続アウトカムの不精確さの評価基準が以下です（GRADE2版、GRADEハンドブック参照）。

1	OIS の基準が満たされていない場合は，不精確さを理由にグレードダウンする 集団の総数が400未満（経験的な閾値；一般的なαとβ、および小さい効果としての効果サイズ）。
2	OIS基準を満たし、なおかつCIが“ 効果なし” を含まない（すなわち，MDあるいはSMDの信頼区間が0を含まない）ならば，不精確さを理由としたグレードダウンは行わない。
3	OIS 基準を満たすが、CIが“ 効果なし” を含み，かつ利益または害のいずれかの最小重要差（MID）を含むならば，不精確さを理由としたグレードダウンを行う。 もしMIDがわからない場合、あるいは異なるアウトカム指標を使用して効果サイズの計算が必要になった場合は、上限信頼限界または下限信頼限界がいずれかの方向に0.5SDの効果サイズを超えた場合はグレードを下げることを提案する。

ただし、2値アウトカムの場合と同じく、SRチームが説得力のある根拠をもとに、より低いあるいはより高い閾値を設定することも可能です。

なおこれまで、BMJやJCEシリーズ、GRADEハンドブックにおいて、連続アウトカムのOISに関しては、（効果サイズとして0.2SDを利用して）、”総数400″人と記載されていましたが、これは”1群あたりのサンプルサイズ”の間違いでした。
したがって現実的には、2群の効果比較研究においては慣例的に総サンプルサイズ400を使うか、MIDを使った指標を使うか、あるいは２値アウトカムへの変換データを使うことになりますが、0.2SDを使った場合の総数は800人であることに注意してください。なお本件については、今後Guyattらがerratumを出す予定になっています。

 

アウトカム：血栓関連疼痛

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（4件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、不完全なアウトカム、アウトカム報告に深刻な限界はないとして、”深刻なRoBなし”と判断しました。

血栓関連疼痛アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.2SD） no (-1) 参加者561人で、OIS=800人を満たしていない 2 CIが”効果なし（MD=0）”を含まない yes MD= -0.76～-0.03 3 CIが”効果なし（MD=0）”を含むが、-0.5 and/or 0.5を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「高」から「中」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

以上で今回設定した重要・重大な８個のアウトカムに関するエビデンスの確実性が決定したことになります。

診療ガイドライン作成のプロセスとしてのSRチームの最終作業は、各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値の要約を、GRADEエビデンスプロファイルとしてまとめることになります。

CPGパネルは、そのGRADEエビデンスプロファイルを参考にして、推奨を決定することになります。エビデンスプロファイルを簡単に作成できるツールが、GRADEpro GDTです（無料ですが、事前登録が必要です。IEではなくgoogle chromeが推奨）。

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-24]

http://aihara.la.coocan.jp/?p=3920で紹介したTrial Sequential Analysis（逐次解析）を使って、トリプルXに関するアウトカムのいくつかを統計学的に調べてみます。
非GRADEの統計学者は、おそらく以下のような解析をすることでしょうし、もちろんこれも間違いではないですし、当然ながら、対照群のイベント発生率の違いからOISに関する結果もやや異なっています。

利用する統計ソフトは、STATA （コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）です。

■アウトカム：心筋梗塞

結果：Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）

■アウトカム：ディスペプシア

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
TSAにおいては、コントロールイベント率を対照群の[総イベント数/総数]から算出しています。イベント発生率が少ない場合のOISに関する考えはGRADE2版を参照ください。

■アウトカム：総死亡

結果：必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）

■アウトカム：脳卒中

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）

■アウトカム：小出血

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性、図a）。また、AISをみることで、検出力が低いこと（power=24%）がわかる（図b）。

図a

図b

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-㉒]

第７アウトカムの小出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。本アウトカムは、重要だが重大ではないアウトカムであり、原則としては、診療ガイドラインにおいては検討対象外です。

アウトカム：小出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽などに深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

小出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。   異質性に関しては、すでに述べたように、”信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思いえない” （GRADE-CPG解説資料-13）。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1204人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない RR=2.56(1.33～4.92) 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-㉑]

第６アウトカムの機能性ディスペプシアに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

本アウトカムは他のアウトカムと異なって、”観察研究”のエビデンスであり、「低」の等級が起点です。

アウトカム：機能性ディスペプシア

フォレストプロット（RevMan）が以下です。観察研究（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、曝露やアウトカム評価の測定が不確か（上部消化管内視鏡の実施率はわずかに20%）などから、”深刻なRoB”と判断しました。

本アウトカムのエビデンスは、RoBに深刻な限界（-1）による1段階グレードダウンのため、「非常に低」です。グレードダウンとなった観察研究のエビデンスは、もはやグレードアップすることはできません。従って、グレードアップの3ドメインに関する評価は不要です。ここでは他のアウトカムと同様に精確さの判断を実施しますが、「非常に低」であることに変わりありません。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者は4600人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない CI 1.27～2.31 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – -/td> 判定： 　不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです（下図参照）。   本アウトカムに関しては、”不精確さなし”という評価となります。

SRにおける機能性ディスペプシアに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-⑳]

第５アウトカムの大出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：大出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（3件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に限界があるため、”深刻なRoB”と判断しました。

大出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1010人で、OIS=3276人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な害を含んでいる RR=0.74～1.51 OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.102）を使用。 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たす。*注1） imprecision-(1)で記載した”タイプIVc”のパターンです（下図参照）。 *注1.OIS基準もCI閾値基準も満たさないため、非常に深刻な不精確さ（-2）ではありません。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-⑲]

次に、第４アウトカムの非致死性脳卒中に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：非致死性脳卒中

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

脳卒中アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性が決まります。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1723人で、OIS=2688人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない （RR=0.77～1.19） OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.143）を使用。 判定： 　不精確さあり （OIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVb”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウンとなります。

SRにおける非致死性脳卒中アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第３アウトカムの症候性VTEに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：症候性VTE

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、さらに、アウトカムの評価法が不確かであるため、”非常に深刻なRoB”と判断しました。

症候性VTEアウトカムは、RoBに非常に深刻な限界（-2）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「低」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者1129人で、かろうじてOIS=1068人を満たしている（*注1） 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な利益を含んでいる （RR=0.72～1.08） 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たすもCI閾値基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIII”のパターンです（下図参照）。 *注1. OISの計算には対照群イベント発生率の中央値（0.302）を使用したが、SRチームがより低いRoBのNagoya_2007研究のCERを採用した場合は、OISは1812人となり基準を満たさないと判定することになるだろう。逆に、SRチームがよりweightの大きい研究であるOsaka_2008研究のCERを採用した場合は、OISは712人であり基準を満たすことになる。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「低」から「非常に低」にグレードダウンとなります。

SRにおける症候性VTEアウトカムに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第２アウトカムの心筋梗塞に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：心筋梗塞

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、アウトカム報告などに問題がなく、”深刻な限界なし”と判断しました。

心筋梗塞アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まります。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者3182人で、OIS=1040人を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない RR 0.88 (0.79-0.99) 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – – OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.290）を使用。 判定： 不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「高」です。

SRにおける心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「高」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

 

　　

[GRADE-CPG解説資料-⑯]

仮想トリプルXのCQにおいて、各アウトカムに関するエビデンス総体は図１のようなものでした。

CQ：一定の診断基準をみたした血栓傾向の患者（thrombophilia）において、新規の経口抗血栓薬（トリプルX）を使うべきか

図１：改変エビデンスプロファイル

システマティックレビューにおける不精確さ（imprecision）の評価では、GRADE2版に記載しているように、相対効果（図中の赤枠部分）に重点をおきます。

では、第1アウトカムの死亡に関するエビデンスの精確さをGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：死亡

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があると判断しました（図１エビデンスプロファイルの脚注参照）。

死亡アウトカムは、RoBに深刻な限界がありますが（-1）、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性（CoE）が決まることになります。つまり起点としては、「高」（RCT）から一段階グレードダウンした「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者2798人で、OIS=1542人を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない （RR=0.85～1.09） OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.228）を使用。 判定： 　不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプII”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「中」のまま。

SRにおける死亡アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。