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→GRADEガイドライン作成の流れ(pdf)に従って解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム（相原他、凸版メディア社出版）が役立ちます。 |
■[Item #-28]そのCQの全体(overall)のエビデンスの質の判定
overall quality of evidence across outcomes：
推奨度を評価する際は、重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの質を判断する必要がある。GRADEでは、全体的なエビデンスの質を、「重大なアウトカムに関する複数のエビデンスから、最終的に“1つのエビデンスの質” として判断したもの」と定義している。
（GRADE教科書 p101）
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↓ ↓ |
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■各アウトカムが異なる方向
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■全てのアウトカムが同じ方向
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どのアウトカムが重要なのかについては、システマティック・レビューやガイドライン作成に着
手する前の、研究計画書作成の段階で決定する必要がある。その一方で、ガイドラインパネルは、研究計画書の作成後、または分析の実施後になってアウトカムの重要度（例：深刻な有害作用）が明らかになる可能性についても留意し、このようなアウトカムをエビデンステーブルに含めるべく、適切な措置を講じるべきである。
GRADE JCE論文(*)において、アウトカムの相対的重要度を考慮するための３ステップが発表されている。
JCE論文中の表１の内容が、GRADE教科書の表1.2-2（p33）である（下表）。
(*)GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes
J Clin Epidemiology Vol 64, Issue 4 , 395-400, April 2011
■アウトカムの相対的な重要度を考慮するための３ステップ
コスト（資源の利用）について（GRADEハンドブック）を参照。
資源の利用（コスト）を推奨に盛り込むときは、特に次の点を検討することが大切である。
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• コストと他のアウトカムの違いは何か。
• どの立場を取るのか。
• 資源の影響としてどの影響を盛り込むのか。
• エビデンスの質をどう判断するのか。
• これらの影響をどのように提示するのか。
• 形式的経済学モデルにはどのような潜在的有効性があるか。
• 推奨を作成する上で、資源の利用をどう検討するのか。
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ガイドラインパネルは、資源の利用を検討する場合、コストについて検討する前に、まず他のアウトカムに関するエビデンスの質を決定し、利益と不利益のバランスを検討する必要がある。資源の利用の重要度に関する意思決定は、この最初のステップを基に行うものである。たとえば、健康への正味の利益[net health benefits]に関するエビデンスが欠如している状況では、資源の影響について検討しても意味がない。また、介入の利益が不利益を大幅に上回る場合は、資源の利用を検討する意味は低くなる。通常、資源の利用が重要となるのは、利益と不利益が拮抗している場合である。
(*) 資源利用（コスト）に関するエビデンスサマリー
バランスシート（エビデンスプロファイル）は、正味の利益が増分コストに見合うかどうか(net benefits are worth the incremental costs)の判断ができるものでなければならない。
2012年8月、JCEシリーズ Grade guidelines: 10. Considering resource use and rating the quality
of economic evidenceにおいて、資源利用に関するGRADE評価の考え方やバランスシートの長所短所、資源利用のエビデンスプロファイル, SoFなどが発表された。
■GRADEシステムを使って資源利用を検討するうえでのキーポイント
■資源利用に関するGRADE エビデンスプロファイル例
GRADEエビデンステーブルには、エビデンスプロファイル、SoF (Summary of findings)テーブル 、レビュー概要テーブルがあり、そのうち、前２者が代表的である。エビデンステーブルには、最も質の高いエビデンスを提示すべきである。
■ GRADE エビデンスプロファイルは、各アウトカムに関するエビデンスの質評価の詳細や研究の結果要約とともに、その判断理由などを脚注に記載した表である。
■ SoF テーブルは、完全なエビデンスプロファイルと同じ情報からエビデンスの質評価の詳細を省略し、コメント欄を追加したものである。標準的なSoFテーブルには、7項目（アウトカム、対照群リスクあるいは想定リスク、介入群リスクあるいは対応リスク、効果の相対的な大きさ、参加者数と研究件数、アウトカムごとの全体的なエビデンスの質、コメント： 列順は左から重要度を反映し、重要な列から表示）が含まれるよう推奨されているが、エビデンスプロファイルと同様に表示様式については画一的なものはない。
注：
エビデンスプロファイルやSoFテーブル内のデータ解釈については、GRADE教科書の第2章、もしくは「GRADEシステムの使い方」(ppt)のスライド＃ 76、 7、GRADEガイドライン作成の流れの解説.docを参照のこと。
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Q-1: SoFテーブル(SoF table)を理解する必要があるのは誰か？
Q-2: レビューの SoFテーブルの作成責任は誰にあるのか？
Q-3: SoFテーブルの作成後は誰にチェックをしてもらえるのか？
Q-4: レビューの SoFテーブルの作成に向けた構想はどのタイミングで考え始めるのか？
Q-5: SoFテーブルに 7 件以上のアウトカムを含めたい場合はどうしたらいいのか？
Q-6: SoFテーブルはどのようにして作成するのか？
Q-7: GRADEpro を使って SoFテーブルを作成する場合は何をしなければならないのか？
Q-8: Risk of Bias テーブルと SoFテーブルとの間にはなんらかの関連性があるか？
Q-9: エビデンスの評価システムが多数存在する中で、なぜ GRADE を使用するべきなのか？
Q-10: システマティック・レビューにおいて GRADE アプローチを使ってエビデンスの質を評価する際に特別なスキルが必要か？
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GRADEにおいては、個々の研究のエビデンスを評価するのではなく、複数の研究のシステマティック・レビューを使う。すなわち、アウトカムを主体として研究横断的に収集した総体エビデンス（body of evidence）の質を、アウトカムごとに評価する。
グレードダウン要因（例、imprecisionと risk of bias）について、－１と－１が２つ存在したから、必ず２段階下げるということでなく、検討の結果１段階のみ下げるとすることもある（GRADEproでは、エビデンステーブルの作成があるので、より深刻な方のみを－１として調整する）。
これらの判断のポイントを脚注(*)に記述することが重要である。
エビデンスプロファイルの脚注例
（このエビデンスプロファイルは、2010年３月に相原が個人的に作成したものである。CQは本シナリオのものと同じであるが、利用しているレビューは改訂前の2008年発表のCDSRである。その後のRCT研究の追加によりアップデートされたCDSRにおいては総体エビデンスの質が低下している。）
シナリオにおける、５つのアウトカムに関する評価：
複数の観察研究から得られた結果において、用量反応勾配(dose-response gradient)がある場合は、エビデンスの質を1段階上げる。ただし、評価を上げることができるのは、研究の妥当性に問題がなく、評価が下げられていない観察研究に限られる。
たとえば、1日の喫煙量の増加と肺癌による死亡リスクの増加という関連性は、喫煙が肺癌を引き起こすというエビデンスの質を上げる理由となる。
また、ワルファリンによる抗凝固療法を受けている患者において、抗凝固の程度の指標であるINR（国際標準比）の高値と出血リスク増加との間に用量反応勾配があるという観察は、治療域を超えた抗凝固レベルが出血リスクを増加させることの確信を高めるものである。
参考
用量反応勾配について（GRADEハンドブック）
シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
・全死亡率： 評価なし
・大出血： 評価なし
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理論的にはランダム化比較試験の結果についてグレードアップすることは可能であるが説得力のある適切な報告例はなく、通常はグレードアップの３要因は観察研究を対象としたものである。 (JCE series #9: Rating up the quality of evidence) |
なんらかの理由で評価を下げられていない観察研究において交絡因子(confounding factor または confounder)があると考えられる場合に、「真の効果はあるのに、すべての交絡因子が報告された効果を減少させる方向に働く」、あるいは「真の効果はないのに、すべての交絡因子が効果を増大させる方向に働く」ことがある。
真の効果が存在するのに、考えられうるすべての交絡因子が同じ方向に働くことで見かけ上の介入効果が真の効果よりも弱められていると考えられる場合、エビデンスの質を上げる。
たとえば、もし、対照群よりも治療群により重病の患者が多いにもかかわらず、治療群でより死亡率が減少したということであれば、それは実際の新規治療の効果が得られた結果以上であることを示唆している。このため、他に妥当性についての問題がない場合は、エビデンスの質を1段階上げる。
参考
全てのありそうな交絡の影響について（GRADEハンドブック）
シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
・全死亡率： 評価なし
・大出血： 評価なし
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■[Item #-21] エビデンスの質：（グレードアップの3要因） 効果の程度が大きい
関連性(association)を示す効果の大きさの指標として、GRADEでは原則として相対リスク(relative risk: RR)を用いる。
GRADE教科書 p63
参考： 大きい効果の程度について（GRADEハンドブック）
評価例：シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
●全死亡率： 大きな効果はない （RR 0.93）
●大出血： 大きな効果はない （RR 1.3）
注：
1. グレードアップ要因は、グレードダウンの要因と切り離して評価するものではない。すなわち、limitations(RoB)が深刻なもの、あるいはimprecisionが非常に深刻なもので、エビデンスのレベルが下がったものを、”効果の程度が大きい”としてグレードを上げるようなことはしない。
2. 「関連性(association)がある」ことと「因果関係(causality またはcausation)がある」ことは異なることに注意する必要がある。関連性の評価において従来利用されてきたBradford Hill’s criteriaは、GRADEシステムによって説明可能であると発表されている。（スライド # 67）
The GRADE approach and Bradford Hill’s criteria for causation (JECH 2011;65:392-395 doi:10.1136/jech.2010.119933)
出版バイアスは、研究が選択により偏って出版されることが原因で本来のプラス効果またはマイナス効果が系統的に過小または過大に評価されることをいう。
出版バイアスに対処するための一般的な４つの方法が報告されている。
（医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル、第20章 報告バイアス）
注：厳密な意味では、“報告バイアス(reporting bias)”、特に選択的アウトカム報告バイアスは、GRADEのlimitations(risk of bias)に含まれる。
シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
・全死亡率： undetected
・大出血： undetected
データの不精確さ(imprecision)とは、データのばらつきが大きい場合や対象患者数（サンプルサイズ）やイベント数が少ない場合に信頼区間の幅が広いことを指す。
GRADE では、システマティック・レビューのエビデンスの質の定義と診療ガイドラインのエビデンスの質の定義を区別しているため、不精確さを理由にエビデンスの質評価のグレードを下げる基準もシステマティック・レビューと診療ガイドラインでは異なる。
参考
1. データの不精確さ (imprecision)： GRADE教科書 p56-59
2. 2.スライド #57、 #60（GRADEシステムの使いかた ppt： 相原 2012）
シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
・全死亡率： no serious imprecision
・大出血： no serious imprecision
