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アビガンのブログ記事に関するコメントへの返答

2020年5月28日 Posted by aihara

アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか:(2)エビデンスの確実性は「low」の記事に関して、友人の湯浅先生(豊橋医療センター歯科口腔外科)からコメントをいただいたので、判断プロセスに関して、GRADEを使おうとしている他の方々にも参考になると思いますので、紹介します。

◆ブログ記事:http://aihara.la.coocan.jp/?p=10371

湯浅先生:
(1)エビデンスプロファイルで、不精確性ですが、Clinical recoveryのアウトカムで、深刻となっています。
d. 95%CI includes both no effect and appreciable important benefit とありました。
いまだに、この不精確性で、深刻と非常に深刻の評価が分かってないのですが、先生の今回の判断では、今回は非常に深刻でなく、深刻ということなのですよね。
95%CI下限 RR 0.68 124 fewer per 1,000 なら、かなり悪いような気もしたので、気になりました。

[相原]
はい、これは明らかに、1段階グレードダウンで、2段階(-2)ではないです。
理由は以下です。

1. 効果推定値がimprecisionとなっている原因の最大理由は、おそらくserious RoBです。
2.つまり、RoBで(-1)として、さらにimprecision(-2)とすると、”very low”(*)となってしまいます。
3.これはCoEの重複カウントの可能性が高いです。

(*)Very lowの意味=GRADE/DECIDE:
●「効果推定値に対し、ほとんど確信がもてない。真の効果は、効果推定値とは大きく異なるものと考えられる。」
●「この研究は,考えられる効果について信頼のおける指標を提示していない。実際の効果に大きな相違(決断を左右するほどの大きな相違)がみとめられる可能性はきわめて高い。」

このようなカテゴリには思えませんし、実際、GRADE Working Groupは、「特に、RoB, inconsistency, imprecisionにおいて重複カウントによる等級ダウンに注意すべし」と発表しています。

なので、私は、RoB + imprecisionで(-2)としました。
ただ、複数のパネルメンバーによる総合判断として、3段階投球ダウン(-3)とする場合もあるかもしれません・・・・でもその場合には、それなりの論拠を提示する必要があります。

湯浅先生:
(2) ETDで、Balance of effectsが、benefits>>harm とされていましたが、そんなものなのですね。
効果の大きさが、91 more/1,000 (from 124 fewer to 314 more)なので、点推定値は、勝っていますし、91という数字が、利益は大きいとも思いましたが、あくまでも点推定値なので、benefits>>harm とまで言えないのではないかと思いました。benefits>harm ぐらい。と言っても、確かに、先生の解説は理解できましたし、そう解釈もできると思いました。

[相原]
単に、点推定値や信頼区間を考えると湯浅先生の意見もあり得ると思います。
しかし、この推奨において、GRADEのコンテキスト化アプローチを適用すると・・・ benefits>>>harm です。

実際、COVID-19肺炎患者において、肺炎回復や解熱という有益アウトカムと高尿酸血症の有害アウトカムの効用値を想定すると、明らかにbenefits>>>>>>harmです。

まあ、これもパネルの考え方次第なわけですが、例えば、双方のアウトカムの効用値を考えると、
おそらく 95(肺炎回復) vs 5(高尿酸血症)のようなものではないでしょうか? 
つまり、臨床改善アウトカムは有害アウトカムのおよそ20倍の価値観です。

ちなみに、アビガンの害に関しては、別の観察研究(2倍量使用)において有害イベントはみられていませんでした。

湯浅先生:
(3)先生の害に対する解説もその通りと思いましたが、たとえば、パネル会議で、この資料をだしたとき、「害が少ないことも分かった、でも、確実性は非常に低でなく、低であるが、信頼区間も、124 fewer to 314 moreと広いし、点推定値で勝っていても、エビデンスとして臨床判断できるものでもないので、今回は、推奨度の決定はできない。」というパネリストがいても、おかしくはないということで良いでしょうか。

[相原]
”系統的レビューの著者”ならば、「効果ははっきりしない」と判断することは問題ないと思います。
でも、ガイドラインにおいて推奨を作成する場合はそうはいきません。

COVID-19治療の最前線で診療している医師や患者を含めた利害関係者にとっては、利益と害のバランス判断による「Do no net harm」という原則で、意思決定や行動につながるなんらかのガイダンスを提示する必要があると思います。

わずかなbeneficial effectかもしれませんが、”最もありえる効果”が、臨床改善として91/1000ならば、それは「do it」の”方向”であるべきと思います。

上記の信頼区間の124 fewer/1000は、”可能性としては非常に低いが、1週間の当該治療において臨床回復がないのが124/1000”という意味です。
さらに、アウトカムの価値観を考慮すると、利益>>>害は明白です。

もし、点推定値が 2/1000という些細なものならば、「conditional rec/intervention or comparator」となるかもしれません。

なので、ガイドラインパネルは、(設定した閾値を使って)「推奨の方向と程度」を提示すべきです。
この閾値設定に、アウトカムの相対的価値観が必要となってきます。

「推奨度の決定はできない」ということは不適切であり、「COVID-19肺炎(中等症)患者において、アビガン介入1週間後の評価で効果が得られないならば、他の治療選択肢を考える」というのが現実的な推奨注記です。

湯浅先生:
(4)もし、こんなパネリストがいてはおかしいとなると、パネリストの選定そのものを変更、または、パネリストに、どうにかにエビデンスの利用方法を説明して理解してもらう必要があるかもしれないと思って気になった次第です。

[相原]
後者の選択肢と思います。
おかしいとまでは言いませんが、GRADEによるEvidence-to-Decisionの原則を理解してほしいと考えます。

そのようなパネルがいるとすれば、(1)最新GRADEの基本を理解していない、 (2)推奨の”閾値”を明確にしていない、(3)アウトカムの相対的重要性を事前決定していない、(4)統計的有意差をもって推奨の強さを決定すると勘違いしている、(5)患者の治療対象カテゴリや介入期間などエビデンス誤解している、などが推定されると、私は思います。

ネット上では、「アビガンをコロナ感染者の早期から投与すべき」というような意見もありますが、そうではないです。
ブログ記事で紹介したエビデンスからは、以下の推奨文言となると思います。

18歳以上のCOVID-19肺炎患者で、(軽症、重症、重篤例ではなく)中等症ケースに対して、アビガン治療を1週間実施する [GRADE2C]。
注:PCR陽性でも症状が軽く画像検査で肺炎がない感染者は対象としない。重症・重篤患者も対象としない。

湯浅先生:
(5)これまで、Mindsでの講習も含めて、多くの先生と話あってきましたが、日本の医師で、かなり論文が読め、または、原著の英語論文が複数ある先生で、1000人中999名が、推奨無しと判断すると思うのですね。これは、良い悪いとか、関係なく、また理屈でもなく、このエビデンスで、弱い行なうことを推奨する、というのに賛成できない方がほとんどということです。まあ、僕の推測ですが、、、。
もちろん、弱い推奨だからといって、行なわない先生もいても良いと説明してもです。それだけ、このバイアスリスクが深刻な論文1つで、行なうことを推奨と言うことへの抵抗が強いと思うのです(僕も気持ちは、そうですが^^;)。

[相原]
1.具体的な判断理由が私にはわかりませんが、その999人の方々は、推奨の閾値や価値観をどのように設定しているのでしょうか?

2.また、直接比較のランダム化試験にこだわっているという現状があると考えます。

3.Urgent guidelineやRapid guidelineにおいては、そんな時間的な余裕がないことが多く、たとえばSARS-CoV-2に関するガイドライン作成において、必要であればMERS-CoVやSARS-CoV1のエビデンスを活用するという手法もあります。また、animal studiesのエビデンスを利用せざるを得ない状況もあります。
こうなると、indirectnessが非常に深刻となってきます。

4.迅速ガイドラインにおいては、エビデンスが継続的に更新されるliving reviewが必須で、living radid guidelineであるべきです。

5.いずれもGRADEシステムの基本です。

湯浅先生:
(6)マジックで、オーストラリア(こちらがのが5月27日と新しい、カナダは5月4日)のには、Favipiravir vs Arbidolがなかったので、無いと思っていましたが、もう一つのプロジェクトの方にはありました。
https://app.magicapp.org/#/guideline/4216

文献が、相原先生のと同じのを使っているのか不明で、以下の参考文献しかありません。アウトカムも1つのみとのこと。
[22] Liu W., Zhou P., Chen K. et al : Efficacy and safety of antiviral agents in COVID-19 patients: systematic review and meta-analysis (in submission). 2020;

[相原]
同じ文献ですが、MAGICパネルの評価は、verious RoB, serious indirectness, very serious imprecisionで、最終的に「Very Low」の判定です。

推奨:「Weak recommendation against(in patients with non-severe COVID-19)」
(GRADE 2D)

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We are very uncertain of the effect of favipiravir on clinical recovery at day 7.

[Preference and values]
First, when modest harms were present and there was low-quality evidence of a small but important difference in an outcome important to patients (e.g., mortality), most patients would choose to receive an intervention. That is, most patients would place a higher value on an uncertain, small but important benefit than in avoiding modest harms. Second, when low-quality evidence suggests little or no benefit, or when only very low-quality evidence exists and effects are therefore very uncertain, most patients would decline the intervention.
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以下はMAGICパネルの判断に関する意見です。

1.MAGICパネルは236人の全患者から相対リスクを算出していますが、この中には、severe or critical patients(Favipiravir群=18/116 vs Arbidol群=9/120, p=0.0658)が含まれています。

したがって、あえて「non-severe COVID-19」というカテゴリを作成したうえでの推奨提示ならば、236人の患者のITT解析(?)によるRRは不適切と私は思います。

2.また、indirectness=seriousというのもどうかと思いますが。。。まあこのような判断もあるのでしょう。
いずれにしても、CoEは「low」か「Very low」でしょう。

3.Chenらの報告において、中等症に限ると(EtDテーブルに記載したように) 臨床回復率を2値化した単純比較では著者が発表しているように統計的にも有意です(RR= 1.28;1.04-1.57、ARR 157 more/1000; 25-287 more/1000)。

湯浅先生:
(7)18 歳以上の中等症 COVID-19 患者に対して、Arbidolよりアビガンの使用を提案する(GRADE 2C)
でなかったのは、どのようなロジックになるのでしょうか。
もっとも、Arbidol・ウイルスの侵入阻害薬で、治療効果はもともとなさそうなので、未治療みたいなものですけど(強いて言えば害だけ??)。

[相原]
この論文では、確かにcomparatorはArbidolという抗ウイルス薬ですが、中国ガイドラインでは標準的治療として位置づけされているものの、治療の有効性を獲得するには不十分な量かもしれないとされているものです。

https://www.nature.com/articles/s41421-020-0169-8.pdf
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However, the current dose of arbidol (200 mg, 3 times/day) recommended by the Chinese Guidelines may not be able to achieve an ideal therapeutic efficacy to inhibit SARS-CoV-2 infection, and should be elevated.
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なので、MAGICパネルの”comparator=indirectness”というのは厳しすぎると私は考えます。

今回のブログでの一連の説明でも、「このアビガンのエビデンスは、対albidolに限定した効果に関するものです」とは記載しませんでした。
アビガンの害に関する検索において、エボラウイルスの観察研究エビデンスを採用しましたが、こちらも、同じように”indirectness= not serious”としました。

でも、MAGICパネルは、indirectness(-1)と評価しており、この辺はいずれが正しいかということではないです。

つまり、「判断の透明性」が重要です。
推奨事項の最終ユーザーが、医療提供者と患者が決定すればよいことと思います。

ちなみに、MAGICパネルのArbidolの対Standard Care比較では(1件の研究で、n=23)、ウイルスクリアランスは RR=1.23 (0.74-2.03)で全く差がないです。
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Non-severe (Moderate) COVID-19に限ったサブグループ効果では以下のようになりますが、さすがに、こちらのエビデンスは「very low」と思います。

Full Evidence profileは、こちら