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アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか:(4)推奨作成に関して「害」は十分に考慮されたか

2020年5月22日 Posted by aihara

 
EBMにおける”Do no net harm”という基本からすると、単一RCTで報告された有害作用(高尿酸血症)だけで、利益/害バランスに基づく推奨を作成できるのかという反論があるはずです。

・・・確かに不十分なエビデンスです(今後複数の研究エビデンスが利用可能となるかもしれませんが、現状ではたった1件のRCTです)。

実際、多くのアビガン治療介入に反対する方々の根拠の一つには、催奇形性を挙げています。

では、妊婦は適応外としても、男性がアビガンを服用した場合の催奇形性に関する有害作用はどうなのでしょうか?

精子に対する影響に関して、下記の要約が発表されています。

●http://www.doyaku.or.jp/guidance/data/H22-4.pdf
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精子形成期間が74日であるため、薬物が精子に影響を与えるとすれば受精前約3か月以内に投与された薬ということになります。
従って、受精1~2日前に服用した薬の影響は考慮しなくてもよいだろう。

避妊期間はおおむね薬物投与後3~6カ月とされているものが多い。
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結論として、
「臨床データや催奇形性に関する報告はほとんどない。影響が考えられる薬物を服用する場合には一定期間避妊することをお勧めする」
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それでも、以下のような主張もあります。
●https://toyokeizai.net/articles/-/351350?page=4
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アビガンの臨床試験では、催奇形性のリスクが強く懸念されることから、文書による詳細な説明が行われ、投与終了後90日間の避妊が指示されていた。しかし、実際には、参加した762人中7人が90日以内に妊娠。
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注:
個人的にはアビガン推奨派でも反対派でもないですが、GRADE Evidence-to-Decisionフレームワークに基づくと、「条件付き推奨」となるということです。

この判定に対して、Expert opinionとして「催奇形性が問題」と主張する場合には、説得力のある御自身のエビデンスを提示する必要があります。

「有効性が確実で副作用が無い」治療など、ほぼ無いです。

我々は、”不確実なエビデンス”を使って、その不確実性のレベルを評価しつつ、利益と害に関する効果の大きさのバランスを、アウトカムの価値観、介入のコストやリソース、公平性、実行可能性、許容可能性、を考慮しつつ「推奨の方向と強さ」を決定する必要があるわけです。・・・ これが、GRADE/DECIDE/Cochrane/UpToDate~~の基本コンセプトです。

つまり、
COVID-19においては、感染の早期に病態を進展させないことが重要でしょうし、そのための一つの選択肢として、「RNA 依存性RNA ポリメラーゼ阻害剤」を早期に、しかも肺炎の軽症~中等症ステージで、1週間治療する、ということは、少なくとも(催奇形性云々とは無縁の)”重症化するとやっかいな65歳以上”の感染者には、利益>>害が明確だろうと考えます。

 

アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか:(3)弱い推奨=GRADE 2C

2020年5月22日 Posted by aihara

 
●COVID-19患者(中等症)において、アビガンの効果は、点推定値からbenefit>>harmで、推奨の方向は「do it」です。
●そして、効果の大きさ、エビデンスの不精確さ(=「低」)から、推奨の強さは「weak/conditinal」です。

つまり、GRADE 2Cです。
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「この研究は,考えられる効果について一定の指標を提示している。
しかし,実際の効果に大きな相違(決断を左右するほどの大きな相違)がみとめられる可能性は高い。」
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Evidence to Decision (EtD) テーブル:エビデンスの質(効果推定値の確信性)の等級付けのための定義

「条件付き推奨」というのは、下記は対象外です。
1.18歳未満
2.COVID-19重症例
3.肝障害child-pugh(C)
4.HIV感染者
5.妊婦

また、(論文内容から)本治療はPCR陽性結果を待っての肺炎治療ということではない、ということです。

エビデンスから推奨の判定を記した、Evidence-to-Decisionテーブルが以下です。
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EtD_Favipiravir_0522 _.pdf

EtDテーブルにも記載しましたが、今後メタアナリシスが公開されるでしょうから、エビデンスの確実性や推奨が変わる可能性もあります。

 

アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか:(2)エビデンスの確実性は「low」

2020年5月22日 Posted by aihara

中等症COVID-19患者におけるアビガンのランダム化比較試験は、High RoB(Cochrane RoB 2.0)でした。

では、主要アウトカムや副次アウトカムについて、GRADEによるエビデンスの確実性(GRADEpro GDT)を調べたものが以下のエビデンスプロファイルです。

*上記のEvidence profileのpdfファイル(Should Favipiravir vs. Arbidol be used for patient with COVID-19 pneumonia_0522.pdf)は、こちら

4つのアウトカムに関して、エビデンスの確実性(CoE)は、中~低です。
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●主要アウトカムである臨床回復に関するエビデンスの確実性は、「低」で、
●副次アウトカムのエビデンスの確実性はいずれも、「中」です。
●害のアウトカム(高尿酸血症)は「低」
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■各アウトカムに対するアビガン効果の方向性が異なっていることから、アウトカム全般にわたるCoEは「低」です

そして、主要アウトカムである有益効果(臨床回復)は、絶対効果として、91 more/1000(124 few~314 more/1000)です。
また、利益と比較する有害アウトカムは、絶対効果として、5 more/1000(1 few~11 more/1000)です。

では、「推奨」はどうなるのでしょうか・・・・ (3)Evidence-to-Decisionです。

注:これらの評価は個人的に実施したもので、正確性は保証できません。serious RoB (-1) + very serious imprecision(-2)から”Very Low”とy評価するパネルもいると思います。

 

アビガンをCOVID-19治療に使用すべきか:(1)ランダム化比較試験

2020年5月22日 Posted by aihara

アビガンについて賛否両論がありますが、COVID-19患者におけるランダム化比較試験は、現状では以下のみです。

Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
Chen C, et al. (Wuhan Univ)

この論文内容をまとめると次のようなものです。

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研究デザイン:中国の3つの病院で行われた多施設オープンラベルランダム化優劣試験(1:1ランダム化)
試験登録:ChiCTR2000030254

■患者:臨床診断によるCOVID-19肺炎(中等症)の240人
■実験的治療:Favipiravir(アビガン)(第1日目1600mgx2/日、その後600mgx2/日)
■比較対照:Umifenovir(アルビドール)(200mgx3/日、中国の標準治療の一部である別の抗ウイルス薬[ウイルスの侵入阻害薬]だが、in vitroエビデンス)
■アウトカム:
主要アウトカム:7日目の臨床回復率(3日以上解熱、呼吸数、酸素飽和度、咳嗽緩和)
副次アウトカム:発熱期間、咳嗽期間

■結果:
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●患者236人(中等症患者の割合:アビガン群85%、アルビドール群93%)を比較した。
COVID-19診断は臨床的に確認されたもので、ウイルス核酸検査陽性はアビガン群が47%、アルビドール群が38%であった。

●臨床回復率(7日目)は、アビガン群が61.3%(71/116)、アルビドール群が51.7% (62/120)で有意差はなかった(P=0.1396)。しかし、重症例を除き中等症だけで臨床回復率を比較すると、アビガン群が71.4%(70/98)、アルビドール群が55.9% (62/111) であり有意差が見られた(P=0.0199)。

●発熱期間と咳嗽の期間も、中等症の患者で比較すると、アビガン群がアルビドール群よりも、有意に短縮した(P<0.0001)。
●両群において死亡者はなかった。
●ファビピラビル群では、高尿酸血症が認められた(14% vs 3%, p=0.001)

■結論:
重篤ではないCOVID-19患者において、アビガンは臨床的回復効果、発熱期間・咳嗽期間の短縮が得られるだろう。

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この論文に対して、以下のレビューがCONSORTとともに発表されています(Wilkinson J and Dahly D)。
Statistical review of Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
https://zenodo.org/record/3734198#.XscgyGZ7lPY

主要ポイントは、事前指定のないサブグループ解析である、ランダム化の問題、統計解析の問題(二値化、欠損データ)などのいくつかの問題を指摘しています。

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では、Wilkinson J and Dahly Dによる指摘内容の一部として、アウトカムを二値化せずに、time-to-eventとしてハザード比を算出するとどのような結果で、その質(バイアスのリスク)はどうでしょうか。

●ハザード比:
*臨床回復率(overall):HR 1.29 (0.68-2.43)
*発熱期間: HR 2.42 (1.55-3.77)
*咳嗽期間: HR 2.73 (1.75-4.27)

したがって、ChenらのRCTからは、主要アウトカムとしての臨床回復率、副次アウトカムとしての発熱期間短縮や咳嗽期間短縮においてアビガン優位です。

●サブグループ解析
中等症患者に限定して、臨床回復率を2値化して単純比較すると、著者が発表しているように統計的にも有意です(RR= 1.28; 1.04-1.57)。
しかし、サブグループ解析は事前設定されたものではないです。

●Risk of bias
このRCTエビデンスのRoBをCochrane RoB 2.0を使って評価すると、“High RoB”です。

*RoB table:

*RoB_Summary:
ROB 2_summary_table

注:これらの評価は個人的に実施したもので、正確性は保証できません。