GRADEガイドライン作成のためのツール”GRADEpro GDTの日本語版”が公開されました。
http://gradepro.org/にログイン後（ブラウザとしてGoogle chromeまたはFirefoxが推奨）に、ツールバーのsetting>language>日本語（Japanese）で利用可能です。
現時点でGDT作成者らの和訳対象資料はすべて翻訳ずみですが、実際にGDTを立ち上げると日本語変換ができていないものがあるようです。
GDTの利用法は、以下の資料を参考にしてください。
●GDTの使い方-臨床疑問の優先順位づけ_0129.pdf
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版（2015）
GRADE working groupによる、GRADEのユーザーズガイドに関する論文です。
A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach
Neuman I, et al. JCE 2016;72:45-55
ポイントは２つです。
(1)推奨を批判的に吟味するためのユーザーズガイド：
●Were all the relevant outcomes important to patients explicitly considered?
●Was the recommendation based on the best current evidence?
●Is the strength of the recommendation appropriate?
●Is the recommendation clear, actionable, and does it provide the necessary information?
●Does the recommendation provide the necessary additional information?
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臨床シナリオ：心房細動と高血圧をもつ55歳の患者には、どの抗血栓治療が最も適切か？ ビタミンK拮抗薬、ダビガトラン |
(2)GRADEを使ったとする最小限の基準にしたがって作成された推奨は、信頼できる診療ガイドラインの最も重要な基準をおそらく満たしているだろう。
この”GRADEを使ったとする最小限の基準”を使って国内のGRADE診療ガイドラインの一部を評価したものが、
GRADEを利用した国内の診療ガイドラインです。
国内には信頼できる診療ガイドラインが非常に少なく、その理由の一つはGuideline methodologistが参加していないことでしょう。
診断精度検査に関するGRADEシステムの適用とEvidence to Decision フレームワークについての論文です。
Development of the GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks for tests in clinical practice and public health.Schünemann HJ, Mustafa R, Brozek J, Santesso N, Alonso-Coello P, Guyatt G, Scholten R, Langendam M, Leeflang MM, Akl EA, Singh J, Meerpohl J, Hultcrantz M, Bossuyt P, Oxman AD; GRADE Working Group. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26931285
実際のエビデンステーブル（SoF, iSoF, EtD）などは以下のオンラインデータで閲覧可能です。
http://dbep.gradepro.org/profile/E6E2B650-7F68-405D-96C6-8D2CE131CD9D
CQ:
Should Highly sensitive D-Dimer (ELISA) be used to diagnose DVT in patients with suspected DVT but low pretest probability?
診断GRADEを理解するためには、
「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」第２版が必須です。
肛門疾患（痔核・痔瘻・裂肛）診療ガイドライン 2014年版が、Mindsで公開されました。
日本大腸肛門病学会が2014年10月に作成した診療ガイドラインです。http://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0199/G0000734/0001
MindsグループによるAGREE-IIチェックなどをクリアした診療ガイドラインとして公開されたというわけですが、本当に信頼できる診療ガイドラインなのでしょうか？
各論を読むまでもなく、この診療ガイドラインの作成手法が不適切であることはすぐにわかります。
以下が、この診療ガイドラインの特徴です。
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エビデンスの質 |
Minds2007に記載の脳卒中診療ガイドライン2004（Ia,Ib,IIa,IIb,III,IV） |
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推奨度 |
大腸癌治療ガイドライン2010(*)にと記載しています。 |
*:大腸癌治療ガイドライン2014においては、エビデンスの質評価と推奨の強さをGRADEシステムを使って決定していますが、こちらも誤った利用方法です。
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/daichougan.html
コメント
このようないい加減な手法をとってはいけない。
本診療ガイドライン作成メンバーの方へ、
反論意見があるようならば、なんなりとお願いします。相原：ezy01757@nifty.ne.jp
国内においては相変わらず不適切な手法による診療ガイドラインが乱造されています。
GRADEを利用した国内の診療ガイドライン
IOM基準による国内の診療ガイドライン作成法の評価
しかし、そろそろ診療ガイドラインの質（特に作成手法の厳格さ）を評価する精度の高いツールを開発すべきと思います。既存のツールとしては、以下のようなものが代表的ですが、アウトカム中心のエビデンスの質評価、アウトカム全般にわたるbody of evidenceの質と推奨の強さの関連づけなど、診療ガイドラインの質を十分に評価できるかどうか疑問があります。
●WHOチェックリスト
●COGSチェックリスト
●AGREE-II
●IOM基準
●GIN-McMasterチェックリスト
●Cluzeau評価ツール
●Shaneyfelt基準
（これらについては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版」も参照ください）
つまり、たとえば単純にAGREE-II評価を実施して高得点といって合意しても、肝心の作成手法の項目がいいかげんなものでは診療ガイドラインの質は高くないということです。
以下は、海外GRADE working group memberからのコメントです。
Dear Morio,
Not sure whether someone has done that yet.
Personally, I would not use AGREE as it is not specific enough and is mostly about process.
Same with IOM. It is a good starting point and broader framework, but if one would have to closely look at “guideline quality”, I think we need a new checklist. I believe there was a group that worked on this using Delphi technique, but I have not seen the final result.
There are fundamental issues at play: for example, do you rate studies or outcomes? You could have a traditional study based rating system in place and get top points with AGREE and IOM and I would argue unless you do outcomes based rating, such as GRADE, the guideline would be
worthless to me. Example in point: both IDSA and AASLD use GRADE, but they broke all their internal rules when they teamed up and created a
separate guideline for hep c that does not use GRADE. And predictably, it is very poor. They knew that if they use GRADE, there would be much less chance of injecting their opinion into the guideline.
So for any guideline rating system to be sensible, people would have to agree that you cannot give appropriate recommendations without
separating study level issues from rating our confidence in the effect of an outcome and ideally be able to trade-off outcomes against each
other (which, as you know, we did in AT9). I haven’t seen any guidelines similar in quality as AT9 but of course there’s a good chance I missed other excellent guidelines.
Best,
Yngve
On 2/28/2016 10:52 PM, morio aihara wrote:
> Dear Yngve
> Is there any report that compared the quality of some CPG (with GRADE vs non-GRADE) using AGREE criteria or IOM standard?
> Best wishes,
> Morio
結局のところ、診療ガイドライン作成においてGRADEシステムを利用することが、診療ガイドイランの質評価ツール基準を満たす確率が高くなる方向です。
したがって診療ガイドラインはGRADEを使って作成し、そしてGRADEを適切に利用したかどうかを外部評価を含め客観的に判断することがベストと思います。
その方法は？・・・・
「GRADEを利用したと言えるための最小限の基準」を利用することでしょう。
JCE論文から：
High statistical heterogeneity is more frequent in meta-analysis of continuous than binary outcomes
JCE 2016; 70:129–135.
連続アウトカムのメタアナリシスでは、2値アウトカムのメタアナリシスよりも統計学的に異質性が高いことが多い。
今回著者らは、671件のメタアナリシス（2値アウトカム557件、連続アウトカム352件）について、異質性（I2）を比較した。
連続アウトカムをあつかったメタアナリシスにおける異質性（I2）は、2値アウトカムのそれよりも高かった。
また、連続アウトカムのメタアナリシスにおいては、含める研究数が多くなるについて、異質性のI2は高かった。
個々の研究のサンプルサイズとメタアナリシスの研究数の間には相関がなく、標準化平均差（SDM)の平均標準誤差（SE）と研究数にも関連はなかった。
連続アウトカムに関するこの現象の原因は不明であるが、連続アウトカムと2値アウトカムのI2解釈には、異なる基準を使うことが適切かもしれない。
NiftyのHPが終了するということで引っ越し作業中ですが、関連のメタアナリシスに関するリンクをまとめました。
http://www.grade-jpn.com/meta-analysis.html
メタアナリシスにおいて提示されるエビデンスの質評価には、GRADEの８要因（バイアスのリスク、直接性、一貫性（異質性）、精確さ、出版バイアス、効果の大きさ、容量反応勾配、交絡因子による過小評価）を考慮することが必要です。
例１：異質性
例２：出版バイアス
FBでの意見交換の延長のため、こちらでメタアナリシスの手法の一つであるPeto法による統合オッズ比と95%信頼区間の算出法を紹介します。
■固定効果モデルのPeto法によるメタアナリシス1
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各研究の観測値 (Observed) O_i = a 各研究の期待値 (Expected) E_i = e*g/n 対数オッズ比の分散 (variance_i) = E_i*f*h/(n*(n-1) |
●統合オッズ比：
●95%信頼区間：
●均質性の検定：
Q_Hは自由度（メタアナリシスで統合した研究数-1）のχ２乗分布になる
Q_Hから求めたｐ値<有意水準のとき「均質性の仮定は棄却される」
●有意性の検定：
Qは自由度１のχ2乗分布になる
Qから求めたｐ値<有意水準であれば、「治療の事象に対する効果あり」となる
この有意性の検定はMantel-Haenszel検定という
■エクセルを使った、peto法によるメタアナリシス2
meta-analysis_peto.xlsx
入力データから自動的にフォレストプロット図を表示させるようにしています（下図）
参考文献：
1.増井健一. ここからはじめるメタ・アナリシス Excelを使って簡単に. 真興交易医書出版部 2003年
2.森實敏夫. わかりやすい医療統計学. メディカルトリビューン 2004年
3.メタアナリシス：変量効果モデルと固定効果モデルなど
GRADE文献紹介。
Kumar A, Miladinovic B, Guyatt GH, Schunemann HJ, Djulbegovic B. GRADE guidelines system is reproducible when instructions are clearly operationalized even among the guidelines panel members with limited experience with GRADE.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.020
目的と方向：
GRADEを使った評価の再現性を調べるために、18人のメンバー（American Association of Blood Banking (AABB)パネル。1時間のGRADE講義を2回受講）における評価者間の一致度（κ係数）を調査した。血小板輸血に関連する効果推定値の確信性と推奨について検討した。
結果：
２つのドメイン（エビデンスの質と、推奨の方向）に関して、評価者間の一致度が良好だった。
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GRADEドメイン
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Kappa (95%CI)
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評価者間一致度
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| エビデンスの質 | 0.68 (0.25-0.57) | 良好 |
| 利益と害のバランス | 0.40 (0.25-0.57) | まあまあ |
| 資源の利用 | 0.28 (0.12-0.42) | まあまあ |
| 患者の価値観や好み | 0.44 (0.31-0.56) | 中等度 |
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推奨
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||
| 方向 | 0.74 (0.33-0.91) | 良好 |
| 強さ | 0.39 (0.18-0.68) | まあまあ |
結論：
GRADE方法論を十分に理解してない者でも、”エビデンスの質”や”推奨の方向”の２つに関しては、評価者間の一致度は良好である。これは、２つのドメインに関しては、他のGRADEドメインよりも詳細に運用可能となっているためだろう。
今後、新バージョンのEvidence to Decision framework（DECIDE）を利用することで、再現性が高まるだろう。
GRADEpro GDTは、診療ガイドラインにとって必須のGRADEエビデンスプロファイルを作成するためのツールです。GRADEエビデンスプロファイルとは、以下のようなアウトカムごとのbody of evidenceの質とsummary of findingが同時に表示されているエビデンステーブルです（図１）。
図１：GRADEエビデンスプロファイル
さて、エビデンスプロファイル作成の最初のステップは、患者にとって重要な臨床疑問（CQ）をリストアップすることですが、GDTを使って診療ガイドライン作成チーム全体として（特に、ガイドラインモジュレータを中心）、CQのリストアップ、課題抽出、優先順位づけなどのステップを簡単に紹介します。
1. GDTサイト（http://gradepro.org/）にアクセスし、ログイン
2. 新規プロジェクトの作成：Start new>”full guideline”>name: test sample>”Create project”
（ここではプロジェクトのタイプを”full guideline”、プロジェクト名をtest_sampleとしています）
3. 左フレームから「SCOPE」モジュールを選択し、SCOPE>QUESTIONSと進みます。
CQ作成のためのステップが以下の７つのタグで表示されています（図２）。
図２
[Initial draft]>”add management question”をクリックし、CQの各成分を入力し、[initial draft]（初期の下書き）を作成します。
（ここでは、以下の３つのCQを作成）
入力完了後は、”finish and send to team members”をクリックし、次のステップに進みます。
4. 左から2つ目のタグの [brainstorming]（課題抽出）段階で作成した下書きCQへのリンクを記載したメールを、チームメンバーに送り検討することになりますが、その前に下書きCQに関するwebデータを処理するためのチームメンバーを登録する必要があります。
左フレームのTEAM>MEMBERS>”add team member”をクリックしてメンバーを登録します。
（注：登録メンバーはあらかじめGDTにアカウント登録が必要）
5.再びQuestionにもどり（SCOPE>QUESTIONS>）、”finish and send to team members”をクリック、ポップアップ表示される”Are you sure you want to proceed to the next step?”をクリック。
この操作により、step 4で登録したメンバーにwebリンクを記載した内容のemail（メールのタイトル：”Selection of questions for the guidelines:プロジェクト名”）が送信されます。
6. （モジュレータから案内を受けたチームメンバーは）受診メールに記載されるURLにアクセス。
必要ならばコメントやCQを追加し、下部に表示されているオレンジ色の”submit”ボタンをクリック。
その後、ガイドラインモジュレータは、”Close brainstoming and proceed to mederation”をクリックして次のステップに進みます。
7. [Completed list]（完了リスト）: 必要ならばコメントやCQを追加し、”send for prioritizing”をクリック。
CQの重要性についての優先順位づけのアクセスリンクを記載したメールがチームメンバーに送信されます。
メールのタイトル：”Prioritization of questions for the guidelines:プロジェクト名”
8. [Prioritizing]（優先順位づけ）の段階では、登録されたチームメンバーの左表示カラー部が、下図のように黄色（未評価）になっています。
連絡したメンバーが各CQについて”等級”を実施したかどうかは、「refresh」（更新）ボタンをクリックすることにより確認可能で、等級実施済みの場合には、メンバー名の左側カラー表示が、下図のように、黄色から緑色に変わります。
9. （モジュレータから案内を受けたチームメンバーは）受診メールにあるURLにアクセスして、優先順位を評価します。評価は、１～９ポイントのいずれかを選択し、必要ならばコメントを入力し、オレンジ色の”save and finish”ボタンをクリックします。
（本例では、team member-1は、CQ１を9点、CQ2を8点、CQ3を2点と等級しています）
モジュレータは（refreshボタンを使用して）チームメンバーの投票が完了したことを確認したならば、”close prioritizing” をクリックし、次のステップ（Final list for approval）に進みます。
10. [Final list for approval]（承認用の最終リスト）: 評価の等級によって3段階（回答すべき、リストに含めるべき、除外すべき）に分類されたCQリストが、等級の中央値順に並び替えられて表示されます。モジュレータはコメントを加えて評価の等級を修正することができ、それが完了したならば、”send for approval”をクリックします。
この操作により、チームメンバーに承認のためのwebリンクを記載したemail（メールのタイトル：”Confirmation of the final list of questions for the guidelines”:プロジェクト名”）が送信されます。
ガイドラインのモジュレーターは、”send for approved list”をクリックして次に進みます。
モジュレータから案内を受けたチームメンバーは、CQリストの”承認”に関するメールに記載されたURLにアクセスして、承認yes/noの判断をチェックして、オレンジ色の「保存」ボタンをクリックします。
11. [Approved list」（承認されたリスト）：モジュレータは、メンバーが各CQについて“承認チェック”を実施したかどうかを、「refresh」ボタンで確認可能で、実施済みの場合には、メンバー名の左側のカラー表示が、黄色から緑色に変わります。
（本例では、team member-2がいまだ未承認ということがわかります）
モジュレータは、全メンバーが承認したことを確認して（refreshボタンを使って、メンバーの表示が緑色となる）、投票を終了します。”Close voting and copy the questions to Questions module”をクリック。
（この操作により、左フレームの「QUESTIONS」モジュールに、承認されたCQ（本例では、CQ1とCQ2）がコピーされます）
12. [Finished]（完了）：除外されたCQ3は、「DOCUMENT SECTIONS」モジュールの”附録”の項で閲覧可能となっています。
13. 診療ガイドラインにおいて回答すべきCQが完了したならば、次は・・・・
アウトカムごとにbody of evidenceの質とSummary of findingの入力となります（つまり、GRADEエビデンスプロファイルの作成です）。
この作業は、[COMPARISONS]（比較）モジュールにおいて実施します。
COMPARISONS>(select question）と進み、目的のCQを選択して、”add outcome”をクリック。
（こうして作成したエビデンスプロファイル例が、最初に紹介した図１です）
body of evidenceとはなにか？
エビデンスの質はどのように決定するか？
さらに、エビデンスから推奨を決定する際に使うEvidence to Decisionテーブルとはなにか？
などについては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」を参照ください。
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・GRADE関連の online supplement material
・GDTの使い方-臨床疑問の優先順位づけ_0129.pdf
