内科医のエビデンスに基づく医療情報

2015年8月5日 Posted by aihara

Evidence profile と Evidence to Decision (EtD) table

GRADEアプローチにおいてよく使われるものに、Evidence profile (EP)とEvidence to Decision (EtD) tableがあり、いずれもGRADEpro GDTを使って作成することができます。

Evidence profileは、設定した臨床疑問における各アウトカムについてのエビデンスの質を、SoFとともに表示します。
Evidence to Decision(EtD) tableは、エビデンスから推奨を導くために利用されるもので、推奨の強さを決める４要因の他に、医療介入の公平性、容認性/許容可能性、実行可能性、重要性、実用性、適用可能性などを含めた基準からなっています。

図は、システマティックレビューと診療ガイドライン作成プロセスにおける、EPと、EtDを示したものです。
（診療ガイドラインのためのGRADEシステム2版より）

図の上半分は，システマティック・レビューの作成プロセスの手順を示し，下半分は診療ガイドラインにおける推奨の作成に関わる手順を示す。
診療ガイドラインの作成者は，システマティック・レビューから得られた全ての情報をレビューし，必要であれば再評価を行い，重大なアウトカム全般にわたる“ 全体的なエビデンスの質” を等級付けする。その後，ガイドライン作成者は，全体的なエビデンスの質，望ましい効果と望ましくない効果のバランス，価値観・好みを考慮して，推奨（1 つまたは複数）を定式化し，推奨の強さ（強い，弱い/ 条件付き）と推奨の方向（推奨する，推奨しない）をグレーディングする。さらに，必要ならば，作成した推奨がコスト・必要資源量を考慮して推奨の方向や強さを変更すべきかを決定する。最終的な推奨の作成には，エビデンスから決断を導くための枠組み（Evidence to Decision テーブル）を利用する。

EtD tableには、さまざまなフォーマットがありますが、共通の基本的項目があり、それらに関しては、診療ガイドラインのためのGRADEシステム2版を参考にしてください。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: DECIDE, GRADEシステム

2015年8月4日 Posted by aihara

質的研究のエビデンスの質：CERQualとGRADE

質的研究のCERQualは、GRADE working groupのサブグループであるCERQualグループにより開発さ
れています。http://www.gradeworkinggroup.org/toolbox/index.htmを参照。

CERQualは、質的研究のレビューから得られる個々のレビュー結果に関するエビデンスの確信性を評価するための透明性の高い方法を提供するものです。つまり、個々の質的一次研究や質的統合の方法論的限界の批判的吟味を行うアプローチではなく、むしろそのようなツールと組み合わせて使用するものです。
また、（現状においては）CERQualの適用においては、ユーザー（意思決定者や意思決定をサポートする者、消費者グループ）ではなく、レビュー著者が自身のレビューに適用するのに最も適しており、レビューの著者以外の人がCERQualを利用するためには、そのための指針の開発が必要のようです。

CERQualを使ったエビデンスの質の等級は、GRADEと同じく、「高」、「中」、「低」、「非常に低」の4段階です。

質的研究に関するレビューのエビデンス評価におけるCERQual要素は、GRADE要素に合わせて、2013年のローマ会議の当時は、Methodological limitationsとCoherenceの2要因でしたが、2015年の現在は以下のような4要因になっています。

●Methodological quality (limitations)（方法論的限界 = risk of bias）
●Coherence（整合性 = 一貫性）
●Relevance（関連性 = 直接性）
●Adequacy of data（データの十分性 = 精確さ）

質的研究の”方法論的限界”を評価するための、一つのツールである、CASP　Qualitative Checklist 2011を、福岡先生がCASP Qualitative Checklistを翻訳して紹介しています。
「質的研究（定性的研究）を理解するための 10のチェックポイント」

注１：過去の関連記事（2014/10/16）：CERQual ツール：質的研究へのGRADEの適用

注２：質的統合（qualitative synthesis）：量的統合のメタアナリシス（meta-analysis）に対して、質的データを統合するメタ統合（meta-synthesis）ともいう。メタ統合の目的は、「目標となる経験を取り巻く言語、概念、イメージおよびその他の考えにおけるすべての重要な類似点および相違点を説明することであり、定量的なメタアナリシスとは対照的に、研究成果を”共通の測定基準”に合わせるために平均化したり縮小したりするようなものではなく、むしろ研究成果の解釈の可能性を拡大したり、より大きな物語や一般理論を構築することである」（Sandelowski 1997）と、看護研究 2005; 38における”看護研究におけるメタアナリシス”に記載されています。

CERQualは、質的統合エビデンスの全体的結果の確信性を評価するためのツールではありません。メタ統合から得られる個々のレビュー結果の確信性評価のために利用するものです。

しかし、実際のメタ統合のレビューをみても、メタ統合の評価ステップの再現性や評価者間の一致度が高いものなのかなど、（私には）どうにもさっぱり理解できない。とても難しい領域だな。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: CERQual, 質的研究

2015年8月3日 Posted by aihara

内視鏡検査による胃がん検診のエビデンス

「有効性評価に基づく胃がん検診ガイドライン2014ドラフト」において、内視鏡検査について、以下のように記載されている。

胃内視鏡検査 (証拠のレベル2+、推奨グレードB)

複数の観察研究において死亡率減少効果を示す相応な証拠がある。不利益については偽陽性、過剰診断の他、咽頭麻酔による前処置や穿孔・出血など検査による偶発症があり、重篤な場合は死亡例もありうる。対策型検診・任意型検診としての実施を推奨する。検診対象は50 歳以上が望ましく、検診間隔は2~3 年とすることができる。

では、その推奨に至ったエビデンス（観察研究のうち、症例対照研究について）をGRADEアプローチで評価してみると、以下のようになる（観察研究の多くは追跡率が不明で、内視鏡検診vsレントゲン検診の比較などが多い）。

3件の症例対照研究（Hamajima, Matsumoto, Cho Biryong）をそのまま統合することはできない。Matsumoto研究は、症例群はn=13で不精確であり、韓国の研究は報告書レベルのエビデンスである。採用できるエビデンスとしては、Hamajima論文のみだろう。

Hamajima論文における内視鏡検診に関するポイントは以下である。

Hamajima 2013
●内視鏡スクリーニングは、胃がん死亡を減少させる
●36か月でのみ効果が有意で（12, 24, 48か月では有意ではない）、そのオッズ比は　0.70 (0.49-0.99)
●性差を比較すると、男性でのみ有意な効果（OR 0.56: 0.36-0.87)で、女性ではNS（OR 1.08: 0.60-1.92)
●地区別では鳥取のみ有意であり、年齢別では、70歳以上群でのみ有意であり、異質性がある
●症例と対照のベースラインを比較すると、症例群では、男性が女性の2倍（288人 vs 122人）

Hamajima論文には、以下の問題がある。
A community-based, case-control study evaluating mortality reduction from gastric cancer by endoscopic screening in Japan.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24236091

・胃がんの罹患率は、男性が女性の2倍ということを考えると、症例群で男女比＝２は、この症例対照研究では、効果を過大評価する方向のバイアスとなっているだろう。
・症例群に有症状者が含まれている可能性や、喫煙・家族歴などの背景因子の情報がないことなどからも、selection biasがあるだろう。さらに、異質性もある。
・診断検査後36か月の胃がん死亡減少効果は、もしかすると OR=0.99程度の可能性がある。

以上から、GRADEの視点でエビデンスの質を評価するとvery lowである（risk of bias/imprecision/inconsistencyなど）。

このようなエビデンスにもかかわらず、
2015/7/30　新聞　胃がん検診、２年に１回「内視鏡」を推奨へとなる。

上部消化管内視鏡検査に関するマンパワーや検査スキルの問題が後回しになっているように思う。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: 国内の診療ガイドイラン

2015年7月29日 Posted by aihara

予後研究のSR：GRADE evidence profile

prognosisに関するSR（incidence rate meta-analysis）の、GRADE evidence profileを作成して感じましたが、imprecision, inconsistency, pub biasの評価が難しい。

また、今回のG2DTを使ったGRADE Evidence profileの作成においては、観察研究は「low」からスタートしているので、最終的なエビデンスの質は「very low」となる。(*)

*: しかし、GRADE working groupは、”予後”にかかわる観察研究のbody of evidenceの質は、「高」からスタートすると規定しているので、ソフトの不具合なのだろう。また、2つ目以降のアウトカムに関しては、QoEが自動表示されない。
2015/7/9オープンしたばかりなので、いずれ修正されることだろう。

●GRADE evidence profile (GDT)

利用データ：

Incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus with low-grade dysplasia: a systematic review and meta-analysis
Gastrointest Endosc. 2014 Jun;79(6):897-909.e4

●incidence rate meta-analysis（STATA13利用）

論文データを使って、自分で作成したものなので、（統合推定値のデータは）原論文とはやや異なっています。

●STATAコマンド：

. use http://www.grade-jpn.com/prognosis_BE.dta

.metan p se, random lcols(study) xlab(0, 10, 20) subti(“Incidence of EAC in patients with Barrett’s esophagitis”, size(3)) xtitle(“Incidence per 100 person-years”,size(2)) astext(60) texts(90) diamopt(lcolor(red))

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: GRADEシステム, 予後研究

2015年7月25日 Posted by aihara

GRADE working groupのガイドライン

GRADEガイドラインの更新版。

An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline.
Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-e19.

GRADEを理解している方は、この抄録から、GRADEの　evidence-to-recommendationから、DECIDEのevidence-to-decisionの要素が入ってきていることを推測できるでしょう。
また、online supplementでは、サマリーやEvidence-to-Decision table、Evidence profileなどがフリーで閲覧可能です。

GRADEのリーダーである、Schunemann HJが主導したガイドラインです。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: DECIDE, GRADEシステム

2015年7月17日 Posted by aihara

予後に関するGRADE prognostic table

予後研究に関するGRADEエビデンスの質評価のための、GRADEpro/GDTが公開されました（2015年7月9日）
エビデンステーブルの名称は、”prognostic table”です。

注：GRADEpro/GDTは、IEではなく、Google choromeを使う必要があります。利用方法は、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版」

仮想データを入力して、Evidence profileを作成してみると、治療GRADEや診断GRADEとは異なっていることがわかります。

なお、予後GRADEについては、2015年6月に紹介しました。

●予後に関するエビデンスのGRADE評価
●予後に関するエビデンスのGRADE評価 – (2)
●予後に関するRoB: PROBASTとQUIPS

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: GRADEシステム, 予後研究

2015年7月13日 Posted by aihara

GRADEシステムに関する動画

GRADEに関する、動画を紹介します。

************************************************
●The GRADE Approach (Part 1 of 12)
https://www.youtube.com/watch?v=x6MlqC7157E

●Overview of the GRADE approach in guideline development
https://www.youtube.com/watch?v=OVOtk3TdkMo

●Making recommendations using the Evidence-to-Decision framework
https://www.youtube.com/watch?v=iGVEdNa1xFY

●Strong and weak recommendations
https://www.youtube.com/watch?v=0ifM01mcewE

●Summarizing the evidence using the GRADE Evidence Profile
https://www.youtube.com/watch?v=hxptlg6ilzU

●Generating a GRADE Evidence Table
https://www.youtube.com/watch?v=EplFwVuhNwY

●SoF Table Generation
https://www.youtube.com/watch?v=00YzqsZ5ecs

●Mac GRADE
https://www.youtube.com/user/MacGRADECentre

************************************************
以下の日本語のGRADE教科書を参考にしながら、上記の動画を閲覧すると、GRADEをよく理解できると思います。
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム（第2版）

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: GRADEシステム

2015年7月9日 Posted by aihara

Propensity Scoreを使った観察研究のエビデンスの質

Propensity Score（PS：傾向スコア）^*を使った研究が増えてきていますが、研究デザインは、あくまで”観察研究”です。

* 傾向スコア：ある治療を割り当てられる確率。観察研究における介入群と対照群の背景因子のバランスを調整するためにpropensity scoreを使うことで、観察研究においてもRCTと同様に、介入の影響を評価する事が可能になると考えられている。

いかに、治療あり群とコントロール群をPSが近いものでマッチングしても、直接比較のランダム化比較試験にはその厳格さはかないませんが、それはあくまでRCTsに限界がなく、直接性、一貫性、精確さなどが保たれていることが必要です。

RCTとPSコホート試験の比較として、たとえば、抗HIV薬のLamivudine（３TC）とEmtricitabine（FTC）の効果比較研究について、２つのグループで意見交換がなされています。

(A)Ford N, et al. Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine:Comparing the Results of Randomized Trials and Cohorts. Clinical Infectious Diseses 2015;60:154-156

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/158540/1/PMC4264583.pdf

著者らは、既存の3件のRCTのメタアナリシスと、PSを使ったコホート研究（ATENA）の結果を比較した結果、RCTでは効果推定値に有意差はないが、PSを使ったコホート研究では、ウイルス学的失敗（virological failure）がLamivudineで3倍だった。しかし、ATHENAコホート研究（n = 4740)においては、選択バイアスや、統計学的にはけっして補正しきれない両群の背景因子の差が、この結果をもたらしているだろう（つまり研究デザインが原因）と述べています。

(B)Roxs CF, et al. Correspondence.
http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/04/cid.civ117#

Fordらのコメントに対して、こちらの著者らは、メタアナリシスに採用された3件のRCTの問題を指摘して答えています。
具体的には、ベースラインにおけるRCTの抗HIV薬の組わせや併用薬剤の違い、ランダム化の時点におけるHIVウイルス量の違い、オープンラベルの未発表論文の組み込み、検出力の低さ、などです。

誌上における最終的な両者の結論としては、”検出力が十分なRCTsによる直接比較が必要だろうということと、一つの観察研究あるいは検出力が低い研究によってガイドラインが変わるべきではないだろう”です。

でもって、3件のRCTとコホート研究の結果の乖離については、FordらはGRADEアプローチの適用が良いだろうと記載していますが、ATHENAコホートについては具体的な評価については記載していません。

**************************
●なお、Fordらは、3TCとFTCの比較に関する別のメタ解析論文（12件のRCT）において、GRADEシステムを使ったエビデンスの質を評価しており、GRADE evidence profileや、risk of bias（RoB）テーブルを公開しています。
Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0079981

このメタアナリシスには、上記(A)で採用した３研究も含まれていますが、全体的なGRADEのエビデンスの質は、「中（modearate）」（理由：indirectness）です。

●PSを使ったATENAコホートのQoEをGRADE評価すると、どのようになるのでしょうか？
サンプルサイズは十分のようですが（マッチングされた例数はフリー論文ではないため不明）、マッチングにおけるいくつかのアンバランスがあるように思います。しかし、効果推定値は、RR=3.0 (2.08-4.30)と大きく、GRADEの等級アップの3要因の一つである”大きな効果”に相当しています。従って、観察研究のエビデンスの質としては、初期判定である「低」から、（large effectの存在により）１段階等級アップして「中」となるのでしょうか。

答えは、Noであり、「1件の観察研究のエビデンスは、等級アップしない」です。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: GRADEシステム, QoE: grade_up

2015年7月7日 Posted by aihara

GRADEシステム：推奨の強さの４要因とEtD table

いまさらながらですが、GRADEシステムにおいては、推奨の強さの決定には、”４つの要因”を考慮します。

●推奨の強さを決定する４要因：

すなわち、（アウトカム全般にわたる）全体的な効果推定値の確信性、利益と害のバランス、患者の価値観や好み、必要資源量（コスト）です。

では、これらの４要因を使ってどのように「推奨の強さ」を決定するのかというと、原則としては、以下のような方針です。（JAMA Users’ guides to the medical literature, 3rd）

要因	強い推奨が正当化される	一般に、弱い推奨を提供すべき
●アウトカム全般にわたる全体的な効果推定値の確信性	効果推定値には、「高」または「中」の確信性がある	効果推定値には、「低」または「非常に低」の確信性がある
	AND	OR
●利益と害のバランス	利益が明らかに害・負担をしのぐ、あるいはその逆	利益と害のバランスが近い
	AND	OR
●患者の価値観や好みに関する不確実さやばらつき	十分な説明を受けた患者のすべて、またはほとんどすべてが、同じ選択をするだろう	十分な説明を受けた患者が、何を選択するかはばらつきや不確実さがある
	AND	OR
●資源の考慮（任意）	すべて、またはほとんどすべての状況において、その介入の利益は明らかに正当なものである（または正当なものではない）	その介入の利益は、ある状況においては、正当なものではないかもしれない
	AND	OR

●Evidence to Decision table

上記表のように、４要因のすべてが、”AND”もしくは、”OR”となることは少ないでしょうが、パネルは、Evidence to Decision (EtD) tableを使って、合意形成に関して透明性を確保しなくてはいけません。
（以下のEtD tableは、GRADE教科書2版のp178より引用）

●合意形成法：

GRADEが勧める合意形成のための手法が、RAND法（修正版delphi法）です。
RAND法、RAND/UCLA法などについては、GRADE教科書2版を参照ください。

Read full article |コメントを受け付けていません
Tags: No tags
Categories: GRADEシステム, 推奨の強さ

2015年7月2日 Posted by aihara

整合性に欠ける推奨-(4)：ガイドラインパネルは優れた医療慣行に関する記述をグレーディングすべきではない

整合性に欠ける推奨の一つに、優れた医療慣行に関する記述がありますが、GRADE working groupは、以下のように報告しています。

Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B, Akl EA. Guideline panels should not GRADE good practice statements. J Clin Epidemiol. 2015 May;68(5):597-600.

これまでのブログ記事をまとめると以下です。
●整合性に欠ける推奨：エビデンスの質が「低、もしくは非常に低」でありながら、「強い推奨」とする
●整合性に欠ける推奨には、５つの最適分類がある（http://aihara.la.coocan.jp/?p=1849）
●GRADEの指針に反する整合性に欠ける推奨の３分類がある（エビデンスの誤分類、優れた医療慣行に関する記述、条件付き推奨の可能性が高い）http://aihara.la.coocan.jp/?p=1789

一般的に、優れた医療慣行に関する記述とは、複数の間接比較を含むリンク付けされたエビデンスからなる大規模な間接エビデンスの総体により、推奨される行為の正味利益が強く支持される状況のことをいいます。

GRADE working groupがよく使う面白い例を1つあげると、航空機からパラシュート使用またはパラシュートなしで飛び降りた場合のアウトカムの違いです。正式な文献検索を行わなくとも間接エビデンスによって示される介入の正味利益の確実性がこの例と同レベルであると確信できる場合、パネルは優れた医療慣行に関する記述を提示することを検討すべきです。また、当該推奨を支持するリンク付けされた間接エビデンスを収集する作業が大変かつ非生産的であると考えられる場合、優れた医療慣行に関する記述を提示することを検討するのが妥当といえます。
（パラシュート装着の有効性に関するRCTは必要か）

別の例を挙げると、少しでも結核の可能性を示唆する症状を持つ患者であれば必ずトリアージの対象とすることが賢明であると確信できるのはなぜだろうか。ガイドライン作成者がいうところのトリアージとは、結核の疑いのある患者を、検査前確率が十分に高い患者に限り、隔離して検査を行うことを意味する。われわれがトリアージは賢明であると確信できるのは、トリアージをしなければ（すなわち検査前確率の高い患者に限定せず、少しでも結核の可能性を示唆する症状を持つ患者であれば全員に徹底した検査を行う場合）、過剰な検査が実施され、貴重な医療資源が無駄に使われる結果となるからである。

上記JCE 2015論文には、ガイドラインパネルは、優れた医療慣行に関する記述を提示する前に、まず次に示す問題について明確に検討すべきであると記載されています。

優れた医療慣行に関する記述について検討するガイドラインパネルが自問すべき質問

(1)記述は明確かつ実行可能か
(2)そのメッセージは本当に必要か
(3)正味利益が大きく、なおかつ疑いの余地のないものか
(4)それは、収集と要約が困難なエビデンスか
(5)公衆衛生ガイドラインの場合、検討すべき具体的問題（例: 公平性）はあるか
(6)根拠を明確に示しているか
(7)これは正式なGRADE付けを行った方がよいか

例えば、”(3)正味利益が大きく、なおかつ疑いの余地のないものか”の項としては、次のように解説されています。
「提案されている措置が懸案の状況で実施可能で、なおかつそれに伴う害とコストが最小限であるべきである。つまり、患者から見た正味の利益が大きく、疑いの余地のないものであるべきである。さらに、当該介入に過剰な機会コストが伴うべきではない。つまりパネリストは、提案されている措置が開始されることによって、場合によってはより有効な他のどの介入が脅かされることになるのかについて検討すべきである。」
（他の各項目の意味については、原論文を参照していただきたい）

ランダム化比較試験が存在しない場合（あるいは懸案の疑問をとりあげた正式な研究が1件も存在しない場合）、ガイドラインパネルは、エビデンスの質を、「低」または「非常に低」と分類すべきであると考えてしまう。これは、エビデンスの質とは効果推定値の確信性を意味する、というGRADEの定義をパネリストが誤解していることを意味する（Gordon）。