日本人が論文co-authorとして発表されている海外GRADEガイドラインがあります。
（アレルギー性鼻炎と気管支喘息）
・Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines:
2010 Revision
・Development and implementation of guidelines in allergic
rhinitis – an ARIA-GA2LEN paper
千葉大学や帝京大学の先生、最近では他大学の先生も本ガイドラインに参加していますが、国内においてもGRADEシステムを使ったエビデンスの質評価と推奨の作成、そしてGRADEガイドラインの普及を実施してほしい。
システマティックレビュー(SR)やメタアナリシス(MA)の報告の質向上のために、従来のQUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses) 声明から、PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明が発表されたことは何度かこのブログでも紹介しました。
PRISMAにおけるチェックは、「GRADEを利用したと言えるための基準」と一部共通していますが、個々の研究に関するrisk of biasを評価した後に、複数の研究全般に関する評価が必要です。
PRISMA
PRISMAのHPサイトの一部を翻訳したものが 「QUOROMからPRISMAへ」です。
（「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」 相原、他 凸版メディア、2010年、p172-176）。
内容を一部紹介：
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従来，RCT に関するメタアナリシス報告の質を向上させるため，QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses: メタアナリシス報告の質）声明111) が利用されてきた。この声明は，メタアナリシス報告に関する27 項目のチェックリストとフローチャートから構成されているものであるが，QUOROM 運営委員会では，各チェック項目の維持，削除，追加，改訂の必要性を継続的に検討してきた。そして，2009 年6 月，「QUOROM からPRISMA へ」というタイトルで，新しいPRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明が発表された87)。
本稿では，PRISMA 声明の内容の一部（附表H‒1），システマティックレビューのフローチャート（附図H‒1）とチェックリスト（附表H‒2），QUOROM とPRISMA との比較（附表H‒3）を和訳して紹介する。
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附表 H-1 PRISMA声明 (p172)より：
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PRISMA の支持 QUOROM を支持してきた雑誌の場合，PRISMA 声明がQUOROM 声明にとって替わるべきである。 それ以外の雑誌についても，PRISMA のウェブサイトで登録を行うことでPRISMA を支持していただき たい。システマティック・レビュー報告の透明性確保の重要性を著者ならびにその他の関係者に強 調するために，われわれはPRISMA を支持する雑誌に対し，PRISMA 声明に言及し投稿規定の中に PRISMA のウェブアドレス(http://www.prisma-statement.org/) を含めるよう促している。また，編集機関に対しては，PRISMA の支持を検討するよう呼びかけ，著者らに対してはPRISMA の原則への準拠を促している。 |
SR/MRやガイドラインの作成者・利用者はPRISMA声明を理解することが必須であり、臨床研究やガイドライン関連医学雑誌なども積極的にPRISMA支持をアピールしてほしいと思います。
GRADEシステムを使ってガイドラインを作成する場合に、GRADEを変更してしまう組織があります。しかし、GRADEプロセスの各要素は相関しており、変更はエビデンスやガイドライン利用者の混乱を招くことになります。また、このような変更は、臨床医、政策決定者、患者が利用できる単一のシステムを提供するという目的に反しています。以上の理由から、GRADEワーキンググループは、変更を行わないよう推奨しています。
（「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」（相原 他 凸版メディア） p190 脚注）
また、GRADE以外のエビデンスの評価システム（例えば、Oxford CEBM）使ってエビデンスレベルの評価をして、推奨度だけをGRADE判定というのは不適切ということです。
GRADEワーキンググループは、GRADEを利用したと言えるため基準（案）を作成しています。
「GRADEシステムの使い方」 スライド #125
| GRADEシステムを利用したと言えるための基準 |
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1. 「エビデンスの質quality of evidence」 は、GRADE Working Groupが採用する2つの定義 (ガイドラインまたはシステマティック・レビューのいずれか）により、一貫して定義すべきである。 2. エビデンスの質を評価するための各GRADE基準 (risk of bias／研究の限界、直接性、結果の一貫性、精確さ、出版バイアス、効果の大きさ、用量反応勾配、説明のつかない交絡やバイアス 「相反バイアス（antagonistic bias）」 の影響) を、用語の違いがあるにしても、明確に記述すべきである。 3. 各重要なアウトカムの全体的なエビデンスの質（overall quality of evidence）を、4段階 （例: 「高 high」、「中 moderate」、「低 low」、「非常に低 very low」）、あるいは正当性が認められるならば、3段階 （例: 「高 high」、「中 moderate」、「低 low（「低」 および 「非常に低」 を含む）」）にて、GRADE Working Groupが採用する定義に合致した各段階の定義に基づき、評価ならびに等級付けすべきである。(*) 4. エビデンスの質ならびに推奨度は、エビデンスの要約 (ナラティブまたは表形式) に基づき判断すべきである。理想的には、GRADE Working Groupが提唱する完全版エビデンス・プロファイルを使用すべきである。また、エビデンス・プロファイルはシステマティック・レビューをベースとすべきである。少なくとも、評価されたエビデンス、ならびにそのエビデンスの同定や評価に使用した手法を明確に記述すべきである。特に、グレードアップやグレードダウンの理由についてはわかりやすく説明すべきである。 5. 推奨の強さ（strength of a recommendation）を評価するための各GRADE基準について明確に考慮し (望ましい帰結と望ましくない帰結のバランス、エビデンスの質、価値観と好み、資源の利用状況)、一般的アプローチを報告すべきである (例: コストを考慮したかどうかや、その方法、ならびに誰の価値観と好みを前提としたのかなど)。 6. 管理選択肢に対する肯定的または否定的な推奨の強さは、2段階 (「弱いweak/条件付きconditional」、「強いstrong」) で示すべきである。また、各段階の定義は、GRADE Working Groupが採用する定義に合致すべきである。推奨度を示すのに 「弱い／条件付き」、「強い」 以外の用語を使用する場合でも、その解釈や内容は、GRADE Working Groupの定義に合致すべきである。 7. 理想的には、推奨度の判断をわかりやすく報告すべきである。 |
(*) エビデンスの質の「低」と「非常に低」を1つのカテゴリーにしている組織もありますが、GRADEワーキンググループは（承認しつつも）エビデンスの質を4段階に分類することを推奨してます。
Minds2007基準には個別研究のエビデンスを評価するという簡便さがあります。しかし、WHO, Cochrane Collaboration, UpToDate, Clinical Evidence, CDC, IDSA, ACCPなどがGRADEアプローチを採用し、GINとGRADEがガイドライン作成・普及に協調して活動している現状では、body of evidenceの質評価と利益・不利益バランスによる推奨決定というGRADEアプローチを国内基準に取り込むことが望ましいと思います。
いまやコクランレビューの多くはGRADEシステムを使って作成されており、そのコクランレビューに示されるエビデンスの質（GRADE)をよく理解するためにも、コクランレビュー抄録の日本語訳を紹介しているMindsにはGRADEの教育・普及に指導的な立場になってほしい。それが国内における質の高いシステマティックレビューや診療ガイドラインの作成、さらには最終的な医療の質向上につながると思います。
まとめ
■ 「CPG作成ツール、Minds2007からGRADEへ」をまとめたpdfファイルは、Hpリンクから利用できます。
from_minds2007_to_grade.pdf
Minds2007基準とGRADEの大きな違いのひとつが、推奨の強さ（推奨度）の決定です。
すなわち、Minds2007においては複数のエビデンスがある場合には最もレベルの高いエビデンスを採用し、GRADEにおいては、いくつかのアウトカムが異なる方向ならば最も質の低いエビデンスを採用するという基準です（図１）。
しかし、Minds基準における”エビデンスのレベル”以外の推奨決定要因は、GRADEと類似したものです（図２）。
現在のMinds2007基準による最終的な推奨は、A, B, C1, C2, Dの5段階であり、これらはGRADE分類に従うと、図３のように、推奨の方向性を加味しているだけで推奨の強さはGRADEと同じく2段階です。
このように、利益と不利益（害）を考慮したアウトカム全般に関するエビデンスの考え方の違いがあるだけで、基本的にはMinds2007とGRADEは大きな違いはないともいえます。
図1
図2
図3
Minds2007基準においてはエビデンスのレベルは、I, II, III, IVa ,IVb, V, VIの7段階で、
個別研究のエビデンスを評価するという簡便さがあります。
しかし、臨床現場での患者へのエビデンスの適用を考えると、IOMの新基準に記載されているように、「診療ガイドラインは患者ケアを最適化するための推奨を含む文書であり，エビデンスのシステマティック・レビューと，他の選択肢の利益と害の評価によって作成される」べきです。
ガイドライン作成グループがSRを作成できないならば既存のSRを利用することをGRADEは勧めています。
GRADEでは、原則として（アウトカムを中心とした）システマティックレビューによる総体エビデンスの質を対象とし、研究デザイン（ランダム化比較試験か観察研究）やグレードダウン５要因・グレードアップ３要因を考慮して、エビデンスの質を、「高」、「中」、「低」、「非常に低」の4段階のいずれかに評価します（図）。
図: GRADEシステムにおけるエビデンスの質は4段階
エビデンスの質の評価において、Minds2007とGRADEとは明らかに異なっています。
Minds2007では個別研究そのものをエビデンスレベル評価しますが、GRADEでは（アウトカムを中心とした）システマティックレビューによる総体エビデンスの質を評価します。また、推奨につながるエビデンスレベルの最終評価にも大きな違いがあります。（下記表、図）
図: GRADE is outcome-centric
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) は、エビデンスの質と推奨の強さを評価するための透明性の高い (そして願わくば信頼性の高い) 方法により明確性を確保しようとする試みであり、新たに再編成されたカナダ予防医療対策委員会 (Canadian Task Force on Preventive Health Care) を含め、システマティック・レビューの著者や多くのガイドライン作成者により採用されてきました。
しかし、信頼の置ける形で GRADEを使用するには広範に及ぶ訓練が必要であること、既存のガイドラインにGRADEを適用していく際にどのような注意が必要かといった課題があります。
国内ガイドライン作成に際して多用されてきた診療ガイドライン作成の手引き 2007(Minds 2007)は、 研究デザインを主体としたエビデンスの評価であり、現在改訂が検討されているようですが、ガイドライン作成・改訂に際してGRADEを利用する際にどのような対策が必要なのでしょうか。
ここでは、「CPG作成ツール：Minds2007からGRADEへ」と題して、国内ガイドライン作成法であるMinds2007とGRADEとの違いや両者の類似点などについて解説し、Minds2007基準にGRADEを取り込む際の注意点を述べたいと思います（最終的には、ひとつのpdfファイルとして紹介します）。
Oxford CEBM Levels of Evidenceは、2011年改訂版が公開されています。
前バージョンに比べて単純に（脚注が少なく）なり、システマティックレビューが入手できない場合でも利用できると紹介していますが、GRADEと同じようなレベルのアップダウン評価があります。
“level may be graded down on the basis of study quality, imprecision, indirectness, inconsistency, very small absolute effect size; level may be graded up if there is a large or very large effect size”.
■Oxford CEBM 2011 Levels of Evidence
■Oxford CEBM 2011 Grade of Recommendation
注意： CEBMは、この表だけを利用することはせず、Introductory Document、
Background DocumentMをよく読むようにと警告しています。
しかし、このCEBM 2011 levels of Evidenceを使ったエビデンス評価はとても煩雑であり、アウトカム中心というよりは研究デザイン主体による推奨決定は、Cochrane collaborationや EBM working group, GRADE working groupの方向性とは異なるものと思います。
診療ガイドラインのためのGRADEシステムに関して、国内のガイドライン専門家はどのように考えてきたのか・・・。
(薬剤師の視点）
診療ガイドライン活用に向けたＧＲＡＤＥシステムの読み方ーKDOQI貧血ガイドラインを例として
村山隆之 （御殿場石川病院医療安全管理室） 薬事 51(3): 121-126, 2009
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[考察]
KDOQI貧血ガイドラインでは、日本透析医学会のガイドラインで今後の課題とされていた「QOLなどもエンドポイントとした大規模な前向きランダム化対照試験」が主要なエビデンスになっている。さらに、GRADEシステムに沿って系統的レビューを行い、エビデンス・プロフィールを作成していることから（図３）、信頼性が高く臨床現場で有用なガイドラインと考えられた。
今回取り上げたKDOQIの貧血ガイドラインでは、改変したGRADEシステムを使用している。改変の理由としてKDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcome)は、CKDは経過が長い”silent disease”であり、CKD患者の重大なアウトカムに関する質の高い研究が少ないことなどをあげている。KDOQIの貧血ガイドラインは、”附録”や”改訂方法”の部分で、グレーディングの方法やオリジナルのGRADEシステムとの相違を詳しく説明している。しかし、多忙な現場では診療ガイドラインの推奨ステートメントに目を通すだけの場合が多いと思われることから、国際的にも広く浸透しつつあるGRADEシステムの表現方法を改変して使用することには問題がある。また、KDOQI独自の推奨グレードである”ガイドライン作成者グループの合意に基づくステートメント Clinical Practice Recommendation”は、診療ガイドラインの体系や網羅性を確保する利点と引き換えに、診療ガイドラインの客観性やエビデンスから推奨への明示性を手放した「ファウストの取引(Faustian bargain)」であり、このようなGRADEシステムで使用されない推奨度の導入には疑問が残る。（表３）
日本国内においては、GRADEシステムを適切に利用した診療ガイドラインはいまだ作成されていない。国際的な流れを考慮した、臨床現場で利用しやすい診療ガイドライン作成のため、早急にGRADEシステムの日本での普及が望まれる。ガイドライン利用者に対しては、GRADEシステムによる診療ガイドラインの特長を活用できるように、GRADEシステムの理解を広げる必要がある。
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村山先生は、
医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル（凸版メディア出版、2010）,
診療ガイドラインのためのGRADEシステム（凸版メディア出版、2010）
の監訳者、著者のひとりです。
