2007年11月29日 Posted by aihara

GRADEシステムとCQ、エビデンスの質

  

GRADEシステム関連の資料として、HPのGRADE sytemリンクに以下のファイルを追加しました。

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・GRADEでのCQ(Clinical Question)
・Consistency
・アウトカムについてのエビデンスの質
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いずれも、GRADE working groupが開発したGRADE profiler(現時点ではβバージョン)というソフトのヘルプを参考にしていますので、GRADEの関連論文とは全く同一ではありません。

概略は、2007年5月作成のGRADEシステム(簡略日本語版)の内容と大きな相違はありませんが、詳細はGRADEに関する各Key論文を参照してください。

実際のGRADEシステム採用例は、これまでも、前立腺がんのPSAスクリーニング(11/26)、あるいは歯科領域でのピロカルピン治療(11/22)、EBM-guidelines、などで紹介してきました。

tm


以前紹介した(2007/10/24)、歯科の顎関節症ガイドライン案が、GRADE Working Groupのサイトに登録表示されました。(図)

2007年11月28日 Posted by aihara

自己多血小板血漿注入療法と美容-(2)

  

ACR(Autologous Cell Rejuvenation)療法について、さらに検索してみました。
リジェンACR療法:以下は某営利サイトでの記載です。
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リジェンACR療法は、自分の血小板の中に含まれる成長因子をシワ・タルミが気になる部分に直接注入し、生体に本来備わっているこの働きを利用して皮下のコラーゲンや毛細血管を増やして肌の若返りを図る治療法です。
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いくつかの美容関連サイトでの紹介では、単にPRPを注射しているだけのものもあるように思いますが、紹介の記載内容を簡略化しているだけで実際の処置はさらに特殊な処理が加わっているのかも知れません。

■材料に血小板が多いのかどうかは別として、クエン酸採血血漿にCaあるいはトロンビン様物質を添加して凝固させる以上は、その実体はフィブリン糊のようなものに近いと思います。
自己フィブリン糊の利用という視点からweb検索してみると、やはり外科系での報告が多く、さらにコストまで比較検討しているものがあります。

自己フィブリン糊使用による利点と経費削減効果
宮内ら(岐阜県立病院外科)、日本外科学会雑誌、 2002; 103: 441-.
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抄録
【目的】当院心臓血管外科では1998年3月より当院輸血部にて自己血よりクリオプレシピテート(以下クリオ)を分離し自己フィブリン糊を作製,使用している.この自己クリオ使用の利点と市販製品との経費面において比較検討した.
【結果】自己FFP2単位より約5~10mlのクリオ製剤を析出することができた.現在まで約121例の開心術に使用したが市販フィブリン糊製剤となんら遜色のない止血効果が得られた.自己クリオ作成に一人(5~15ml)あたり約2000~3000円の費用がかかる.一方,市販製剤は5mlあたり約90.195円である.
【結論】自己フィブリン糊の利点は(1)局所止血に有効,(2)自己血由来のものであり輸血感染のリスクがなく安全,(3)完全なclosed systemでの作製過程が可能で無菌的作製が容易,(4)製造コストが安い,などがあげられ非常に有用で積極的に導入すべきと考える
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やはり、相当なコストの相違ですが、無菌処理という問題と、添加物質の問題、血小板あるいは血小板由来の因子の生体内寿命、などを考慮すると、どうにも納得がいかないように思います。

なお、今回の検索は、国立情報学研究所で実施しました。

2007年11月26日 Posted by aihara

自己多血小板血漿注入療法と美容-(1)

  

ACR(Autologous Cell Rejuvenation)療法、PRP(Platelet rich plasma)療法、あるいは自己多血小板血漿注入療法というものが、美容外科、あるいは口腔外科領域で流行しています。自由診療で、20万~30万円、あるいは中には半額デスカウントなど、コストは一定していません。

この医療行為が本当に効果があるのか?というと、私は美容皮膚科でも、口腔外科、歯科関連領域の専門でないので全く知りませんが、少なくとも血小板という血液凝固学の面から考えると疑問です。

実際の治療方法の詳細は確かではないのですが、PRPを遠心分離して、それに塩化カルシウムあるいはトロンビン類似のものを添加するだけのことです。従って、凝固しつつあるゲルを注射しているにすぎず、昔のフィブリン糊とか、あるいは創傷治癒に役立つといわれる第XIII因子の関与、血小板凝集などの導入をもたらしていると同じように思います。このようなものの効果が半年~1年も持続というのは、凝固因子やその他の生体内寿命からしても不自然と思います。

そこで、学会でのきちんとした発表があるのか検索してみました。
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■医学中央雑誌検索では0件、
■JSTAGE、美容外科学会(JSAPS)サイト検索で、0件
■メデイカルオンラインで3件(うち歯科関連で同じ著者が2件)
・・・歯科美容外科における口腔領域の重要性-顔面再構成と生理的意義(日本美容外科学会誌, 2003,2004)
■pubMed: “autologous cell rejuvenation” AND “cosmetic*” Limits: Humans, AND “platelet” で、ヒット0件。”skin rejuvenation” AND “platelet”検索で、1件(PMID: 14515074)
■google検索(”autologous cell rejuvenation” cosmetic*)で、2件ヒット。そのうちの一つが当該のPRP治療をよく解説しているものでした。http://www.bolandcell.co.za/platelet.htm
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Biolandcellの内容を読んでみると、遠心操作を2度実施しており、また美容領域のほかにも、たしかに歯科あるいは心臓外科などでも利用されていることが記載されています。しかし、美容外科での、実際の効果はどうにも不明瞭で、代理アウトカムでの評価に近いようなレベルです。さらに、血小板数の必要量あるいは、無菌化、NSAIDS服用者への注意とか、現実の臨床で配慮されているのかどうか、非常に疑問に思いました。

一番驚いたことは、日本の外科系医師が多くの論文を発表していることで、しかも胸部外科学会誌などです。やはり、フィブリン糊と同じような概念と思いますが、当然ながら、PRPのための採血量などは美容ケースとは異なっているはずです。塩化カルシウム未使用例では、prionは大丈夫なのだろうかという疑問もあります。いずれ、追加のコメントをすることになると思いますので、とりあえず-(1)としましたが、現状の国内での本治療?の採用は、コストに見合ったものとはとても思えません。PRPの分離時間など、2度実施しても30分程度で、このコストが数十万円・・・・・・

2007年11月26日 Posted by aihara

早期前立腺癌の診断とスクリーニング

  

早期の局在性前立腺癌の診断とスクリーニングに関するエビデンスです。
日本では、厚生労働省研究班の(主任研究者・浜島ちさと:国立がんセンター室長)の「対策型検診(集団検診)として、PSA検査の実施は勧められない」という意見(2007年9月)に対して、日本泌尿器科学会が反論をしているというのが現状です。
アウトカムをどのようにとらえるかということで相違がありますが、引用研究が途中ということもあって、同じ結論に至っていません。

EBM-guidelines (2006.12)では、エビデンスレベル=low です。
前立腺癌による死亡率減少には、PSA検査スクリーニングは、たぶん効果的ではないだろう

prostate ca


■コクランレビュー(55512人)では、前立腺癌スクリーニングとコントロールでは前立腺癌死亡には統計学的有意差はなかった(RR=1.01, 95%CI 0.8-1.3)。
QOL、全死亡率、cost effectivenessについては不明。
■PSA検査の感度は、57-99%(最頻値 70%)。特異度は59-97%。PSAは60歳以下の若い男性で感度が高い。
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prostate ca-gl
■[Comments]GRADEシステムによるエビデンスの質は、研究のlimitations (high risk of bias and methodological problems)、および、エビデンスのindirectness (no data on all cause mortality) のために、グレードダウンとなっています。これらのエビデンスがガイドライン(図2)につながっています。

2007年11月24日 Posted by aihara

がん診療ガイドライン

  

診療ガイドラインは、『特定の臨床状況のもとで、適切な医療について判断が下せるように支援する目的で、体系的に作成された文書)』 であり、利用に際しては個々の医療機関の状況、患者の価値観や社会規範を考慮してあくまでも柔軟に使いこなす必要があります。一般的な理解として、『診療ガイドラインとはせいぜい60~95%の患者に適応されるもの』 と理解されています。したがって、医師個人の裁量権を規制するものではなく、かつ医事紛争や医療訴訟の資料さらには保険診療の審査基準などに使用されることのないようにしなければなりません。しかしながら、診療ガイドラインが存在することで、医療行為についての判断根拠(説明責任)が問われることも認識しておく必要があります。

国内の診療ガイドラインはweb上で閲覧可能なものがあります。一般公開されている診療ガイドラインの作成基準がどのようなものかを調べてみました。
日本癌治療学会からがん診療ガイドラインが、7件が公開されています(2007年末現在)。それらのガイドライン作成基準は、日本癌治療学会・抗がん剤適正使用ガイドライン作成委員会の基準です。

卵巣がんと皮膚悪性腫瘍に関するガイドラインにおける、エビデンスの質評価と推奨の基準が以下の表です。

日本癌治療学会
cpg

皮膚悪性腫瘍グループ
cpg

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[comments] 両図からわかるように、エビデンスレベルの分類も推奨度の分類も異なっています。診療ガイドラインを「つかう」側からすると、”推奨”の意味が非常に理解しにくい内容です。

例:
c1=行うことを考慮してもよいが、十分な根拠がない(皮膚悪性腫瘍GL)。
A=明確なエビデンスは見出せないが、「臨床腫瘍学の常識」である。(卵巣がん)
E=明確なエビデンスは見出せないが、委員会のコンセンサスである。(同上)

このような評価基準の不一致は、国内の多くのガイドラインに共通する問題ですが、それ以上に問題なのは、研究デザインそのものが推奨度に強く影響している(ランダム化試験やメタアナリシスはエビデンスレベルが1で、強い推奨、など)ということや、主観的な判定が多い(ガイドラインパネルの合意の過程が不明瞭)ということで、患者にとって重要なアウトカムを扱った臨床疑問がないものもあります。

GRADEシステムと比較すると、いかに相違が大きいものかがよく理解できます。
■参考業績集:がん診療ガイドラインの適用と評価に関する研究(札幌医大 第一外科、平田公一 主任)

2007年11月22日 Posted by aihara

メタアナリシスとアウトカム報告バイアス

  

GRADEシステムにおいては、RCTsのエビデンスの質評価はhigh-qualityとしてスタートしますが、rate-downの5項目のひとつに、”報告(出版)バイアス”の存在があります。

報告バイアスの一つである、アウトカム報告バイアス(outcome reporting bias)やコクランレビューにおける問題について、名古屋大学の古川教授が発表しています(JAMA 2007; 297: 468-70)。
以下は、GRADE論文(1): 
Aihara M, Guyatt G,Falck-Ytter Y, et al. GRADEシステム:エビデンスから推奨へ(GRADE System: from evidence to recommendations).
からの抜粋です。
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Cochrane レビューにおいてさえも、同定されたランダム化比較試験の約半数が患者にとって重要と思われるエンドポイント(アウトカム)の効果推定に貢献できていない。またメタアナリシスで同定されたランダム化比較試験のうち実際に効果推定に貢献できた試験の占める割合と推定効果には逆相関が見られたことから、この割合の低いメタアナリシスは真実の効果を過大評価している可能性がある。これをoutcome reporting bias(アウトカム報告バイアス)と言うが、今まで注目されてきたstudy reporting bias(研究の報告バイアス/出版バイアス)に加えて、このアウトカム報告バイアスは非常に重要であり、注意が必要である。
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関連した話題として、最近、BMJ (16 November 2007)でメタ解析についての問題が発表されました。

製薬会社と金銭的つながりがあるメタ解析の結論を鵜呑みにしてはいけない
Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study.

降圧剤の124のメタ解析を評価した結果、製薬会社と金銭的に関連があるメタ解析は、製薬会社にとって有利な結果とはなっていないが、製薬会社に有利な結論となっている可能性が高いことが分かった。つまりエディターやピアレビュアーは偏った結論のメタ解析の出版を防ぐ事ができていない。
この結果を受けて、オリジナルデータはまともだが結論を鵜呑みにしてはいけないとエディトリアリストは指摘。

結局は、臨床医自らが、臨床研究論文、ガイドライン、あるいはレビュー論文を批判的吟味できないといけないということで、そのためには相当なスキルが要求されると思います。
コクランライブラリEBM guidelinesでは、単純かつ分かりやすい評価基準を使ったGRADEシステムを採用していますが、”アウトカム報告バイアス”はlimitationsのグレードダウン項目の一つで、出版バイアスとは別の要因となっています

2007年11月22日 Posted by aihara

EBM guidelineとGRADEシステム

  

Evidence-Based Medical guidelinesは、フィンランド医師会が国内利用を目的として政府の資金援助を受けて創設したエビデンスに基づくガイドラインおよび推奨集で、GRADEを採用し、システマティックレビューのエビデンスに関連づけられた推奨を明記しています。

歯科領域の最近のEBM-guidelineからですが、ドライマウスだけでなく、内科のシェーグレン症候群などにも関連したものです(ピロカルピン)。

Oral pilocarpine for the treatment of salivary gland dysfunction due to radiotherapy

ebm

Cochrane systematic review:
3研究、298例の成績で、ピロカルピン投与がプラセボと比較して有効で、少なくとも人工唾液と同様であった。有効率は、42-51%であり、効果発現までの期間は12週であった。副作用発現率が高く、投薬減少(患者の6-15%が、5mg、3回/日)の主な理由であり、一般的に全身的な副交感神経刺激(例えば、発汗、頭痛、頻尿、血管拡張)であった。

エビデンスの質は、”不精確な結果”(各比較での研究サイズの欠点の存在)から、1段階の等級ダウンとして、AからB(moderate)とした。

GRADEシステムにおけるエビデンスの質評価要因のうち、rate-down5項目の中のimpreciseです。
推奨度の決定は別の因子があり、研究デザインはその中の参考の一つにすぎません。
GRADEシステムあるいは、GRADEシステム要約を参考してください。

qoe

2007年11月17日 Posted by aihara

肺癌検診

  

革新的な診断技術を用いたこれからの肺がん検診手法の確立に関する研究
主任:鈴木隆一郎(大阪府立成人病センター)
平成18度 第3次がん総合戦略研究事業

■1.本年度の研究成果
本研究は、末梢性肺がんを標的としたCT検診による肺がん検診と、中枢性肺がんを標的とした喀痰細胞診とが、肺がん死亡率の減少をもたらすか否かを検討することを目的としている。本年度の研究結果は以下。
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● 研究A 2006年2月に官報に掲載された人口動態調査死亡小票に基づいて、7地区の追跡調査が完了した。
CT検診群 47158人の転帰では、死亡1506人(肺がん死亡129人)、平均追跡期間5.4年。一方、通常検診群91971人については、死亡5823人(肺がん死亡402人)、平均追跡期間7.0年であった。

登録時の喫煙状況別に両群の肺がん、全死因粗死亡率を比較すると、どの喫煙状況でも、CT検診群の肺がん・全死因粗死亡率が低い傾向が認められた。

selection biasの影響を軽減するために、喫煙状況別に2群比較すると、通常検診群に対するCT検診群の相対肺がん死亡率(相対全死因死亡率で調整)は、
非喫煙者で 0.62
過去喫煙で 0.85
現在喫煙で 1.06
であり、喫煙の影響が乏しいものほど、CT検診の肺がん死亡率減少効果が大きく、現在喫煙者に対しては、従来型の通常検診と効果に大差ないことが示された。

● 研究B 平成元年の宮城県肺がん検診者からの、喫煙指数600以上の男性10421人のコホートから、喀痰細胞診受診をリスクとするコホート内症例対照研究を実行した。平成4~12年の肺がん死亡例241例、性、年齢、居住区をマッチさせた対照1402例を確定。
胸部X線単独受診を1としたときの症例の確定診断12ヶ月以内の喀痰細胞診受診に関する肺がん死亡オッズ比は、全組織形で1.19(0.83-1.70), 扁平上皮がんで 0.95(0.52-1.73)、であった。
死亡時年齢を75歳以下に限定しても、各々1.15, 0.86(95%CI略)であった。
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■2.研究成果の意義および今後の発展性
(1)喫煙状況別での解析で、非喫煙者で約38%、過去喫煙者で15%、通常検診に比較してCT検診の肺がん死亡リスク減少が示唆されたが、現在喫煙者では両者には差がなかった。CT検診の半数以上が単回受診であるため、進行速度の速いがんの多い現在喫煙者に対しては、CT単回検診が通常検診を上回る効果を検出しえないことを示していると考えられる。

(2)胸部X線に対する喀痰細胞診の上乗せ効果は、症状受診を除外し、症例を75歳以下、扁平上皮がんに限っても約14%の死亡リスク減少が示唆されたにすぎず、有意差はなかった。

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[Comments]
CT機器の種類やその他のデータが不明であり(報告は2pのみ)、詳細がわかりましたら追加あるいは修正しますが、CT検診群での肺がん死亡の相対危険は、0.81 (0.67-0.99)程度だろうか。

2007年11月16日 Posted by aihara

ガイドライン関連論文のBMJ投稿

  

bmj

コクランシステマティックレビューのエビデンスの質評価(RevMan5)のためには、GRADEシステムを利用することが必要ですが、コクランRevManとGRADE profilerとの間でデータの相互利用が可能となり、エビデンス・プロフィールやsummary of finding(SoF)の表示が、より簡単になりつつあり、一般臨床医にとっても結果を理解しやすいようになりつつあります。

今後は、ガイドライン関連論文の投稿基準のひとつとしてGRADEシステムを参照すべきということになっていくと思います(BMJ誌への投稿、図)。


SoFの具体例を提示して日本語論文(相原守夫, Gordon Guyatt. Yngve Falck-Ytter
2007; Therapeutic Res: GRADEシステムとSoF: エビデンスから推奨へ(II)
)として今年発表しました。

従って、国内のガイドライン関連作成も、徐々に、特に推奨度のグレーデイングや、エビデンスの等級づけについて、統一化を検討すべきと思います。WHOの分析によると、ガイドライン作成には多くの資金が必要であるが、その原因の第一はガイドライン作成メンバーの会合ということのようです。この点でも、GRADEシステムの採用が、ガイドライン作成コストの削減、さらには非営利グループでの指針作成も可能というようなメリットがあることが、報告されています。
低コストで、短期間で、単純かつ明示的、わかりやすいシステムというGRADEシステムを見直すべきと思います。

図は、BMJの投稿規定からです。赤フレームなどは、相原が追加しました。
http://www.grade-jpn.com/で、GRADEシステムに関して日本語で解説しています。

2007年11月14日 Posted by aihara

坑うつ剤(SSRI)と自殺

  

うつ病治療の中心的な薬剤であるSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)で、具体的には、塩酸パロキセチン(商品名:パキシル)がああります。
この薬剤は、一時、「18歳未満の患者(大うつ病性障害患者)」が禁忌とされていました。それは、海外での小児・青年期を対象とする同剤の臨床試験で、18歳未満の患者(大うつ性障害)に有用性が確認されず、また、自殺に関するリスクの増加を示唆する報告があったためですが、さらにその後、パロキセチン以外の抗うつ薬全般(例、マレイン酸フルボキサミン: 商品名:デプロメール、ルボックス)、についても同様に、投与により自殺念慮及び自殺企図のリスクが高まることが明らかになりました。しかし、20006年、効果のある患者もいるということで、禁忌が削減されたものの、18歳~30歳でも注意すべきという警告の発表となりました。

そもそも、SSRI系の坑うつ剤の作用は脳内でセロトニンが再吸収されるのを阻害するというもので、脳内でのセロトニン再吸収を阻害し、神経の伝達物質のセロトニンがたまることになります。
そして、SSRIなどの抗うつ剤はうつ病患者だけでなく、注意欠陥多動性障害(ADHD)や自閉症の子どもにも投与されており、特にパキシルは日本で売り上げ第一位のSSRIであり、安易な使用は控えるべきです。

■副作用はどのようなものなのか?
本剤での、特殊な副作用のいくつかは、自殺願望、バイオレンス、軽躁~躁状態、感情鈍磨、悪夢、不安、興奮、衝動性、殺人、アカシジア(正座不能)、などがあります。
海外の医療裁判の多くは、「殺人」に関係したもので、国内でも1999年の全日空ハイジャック、あるいは、2001年の大阪池田小学校の殺人犯も、このSSRIを処方されていました。

■自殺が多いのか??
Cochrane Lib(2007, issue 3)で報告されている内容では、
対象は6-18歳が中心で、SSRI治療の効果と自殺リスクを比較。結果は、10件のランダム化比較試験の統合により、治療数ヶ月後の判定。症状改善効果はわずかであり、特にパキシルでは(RCT=3)、有効性はみられなかった(右図)。また、SSRI全体としても、自殺リスクが上昇していた(相対危険 1.8, 95%CI=1.2-2.7)(左図

ssri
ssri


SSRIは副作用が少ないといわれますが、それは従来の薬剤との比較のことであり、単剤とプラセボとの比較では、約50%で出現しています。従って、利益と害をよく比較して、使用を検討すべきです。

国内での十分な観察研究による害の比較検討は実施されていない。また、対象年齢(厚生労働省からの注意警告は18-30歳)や基礎疾患の程度も国内例に通用できるのかどうか不確かです。このため、エビデンスの質としては”moderate”です。

当院健康ニュース臨時版: 坑うつ剤と自殺(2007/Nov)参照

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