[GRADE-CPG解説資料-⑫]
グレードダウンの５つのドメインのうちの一つが、非直接性（indirectness）です（GRADE2版の4.4-4.4.3章参照）。
非直接性の原因としては、集団の差異、介入の差異、アウトカム指標の差異、間接的な比較（間接比較、ネットワークメタアナリシス*）があります。
GRADEを使った国内診療ガイドラインにおける非直接性の評価例が以下です。
| ●JRC蘇生ガイドライン2015 | |
| [一次救命処置（BLS）の胸骨圧迫の解除] CQ:胸骨圧迫で圧迫と圧迫の間は力を完全に抜くべきか？ |
P：あらゆる状況での成人と小児の心停止 I：胸壁の戻りを最大にすること C:胸壁の戻りを考慮しない場合 O：神経学的転帰および生存、ROSC、冠灌流圧、心拍出量 |
| 非直接性に関する評価 重要なアウトカムとしての冠灌流圧や心拍出量に関するエビデンス（観察研究）は、動物実験や、心停止ではない麻酔下の小児を対象とした研究のため、非常に深刻な非直接性あり、グレードダウンと評価された。 |
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| ●ARDS診療ガイドライン2016 | |
| CQ9：成人ARDS患者において人工呼吸を実施する際、筋弛緩薬を使用すべきか？ | P：成人ARDS患者 I：筋弛緩薬 C：筋弛緩薬なし O：死亡、圧損傷、ICU関連筋力低下 |
| 非直接性に関する評価 推奨の根拠となるRCTで用いられたシスアトラクリウムは本邦では販売されておらず、使用不可能のため、深刻な非直接性ありと判断された。 |
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| ●う蝕治療ガイドライン第2版（2015） | |
| CQ2：永久歯エナメル質の初期う蝕に、高フッ化物徐放性グラスアイオノマーセメントの塗布は有効か？ | P：永久歯エナメル質の初期う蝕患者 I：高フッ化物徐放性グラスアイオノマーセメントの塗布 C：グラスアイオノマーセメント塗布なし O：う窩形成抑制、白斑減少、白斑の滑沢化、エックス線透過性の減少、ダイガグノデント値の減少 |
| 非直接性に関する評価 エックス線透過性の減少に関するエビデンスがあったが、介入（歯間離開を行い、なおかつ通常のグラスアイオノマーセメントの数倍のフッ化物除放量）は実際の臨床場面で実施することが困難であることから、グレードダウンとした（エビデンスプロファイルには記載されていないが、非直接性ありと判断すべきだろう）。 |
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| *JCE GRADEシリーズで記載されているネットワークメタアナリシスのエビデンスの2段階グレードダウン例 |
| 研究者らは、12種類の新規抗うつ薬の同時治療比較を行った。著者らは患者総数が25,000名を超える117件のランダム化試験を評価したが、著者らの論文には患者の類似性や共介入に関する情報が記載されていない。確認のため著者らに連絡をとったところ、著者らは治療抵抗性うつ病患者を対象とした試験は除外したと述べ、うつ病の種類が異なる場合でも治療への反応は類似しており、患者らは重要な共介入を受けていない可能性がきわめて高いと主張した。risk of biasに関しては、著者らによると、risk of bias評価のためのコクラン共同計画のアプローチを使用したところ、ほとんどの研究でrisk of biasは「不明瞭」で、なおかつ12件の研究でrisk of biasが低かったことから、risk of biasが高かった研究は少数であると考えられる。この情報は有用ではあるが、「不明瞭」が示唆するrisk of biasの範囲は広い。いずれの研究でも、12種類の薬剤の中から2種以上が直接比較されていた。117件の研究全てに含まれていた比較の総数は70件である（例: フルオキセチンとフルボキサミンの比較は2件）。薬剤への反応を比較した70件の比較のうち、直接比較と間接比較に統計学的に有意な差が報告されていたのは3件のみである。しかし、このような検定は、検出力が高くないものと考えられる。以上から、このネットワークメタアナリシスに対しては慎重な姿勢を取り、非直接性を理由に2段階グレードダウンするとよいだろう。 |
なお、仮想シナリオであるトリプルX例に関する統合エビデンスにおいては、非直接性はなかったとして解説を進めます。
