出っ歯の小児を、早期矯正治療か早期青年期矯正治療かの費用対効果におよぼす影響を検討した。治療後の50年のQALYと治療費用をペイオフ値とした。ベースラインとして、ヘッドギアの早期矯正有効率（B）=85%、青年期矯正の有効率（A)=80%とした。治療Bの有効性の不確実性はメタアナリシス値から、下限は81%、上限を92%とした。また、治療Ａの有効性の不確実性は、感度分析のための下限を、0.76（0.80の5%弱）とした。上限については、介入Bの”費用対効果”を知る目的に反するので設定せず点推定値と同じとした。なお、対照治療の有効性を、例えば60%としても、治療Bの有効性の違いは、5～10%増である。

出っ歯のQOL値（効用値）の不確実性は、0.3～0.7とした。治療の副作用・有害作用については、その確率±20%として、治療A＝0.8~1.2、治療B＝4～6%とした。治療の費用は、薬剤コストを1期のみならば50万円、2期ならば90万円とし、治療器具以外の費用をそれぞれ25万円、副作用出現時のコストをさらに別途設定した。なお、医療費については、その変動幅を±20%として、治療A＝40～55万円、治療B＝72万～108万と設定して、不確実性に対処した。

パラメータを個別に変化させる、一元感度分析の結果としての、トルネード図が以下です（Excel 2013を使用）。

パラメータとして、分析結果に及ぼす影響が大きいものを上から下に順番に並べて表示しています。横軸が変動範囲です。グラフが”竜巻に見える”ことからこの呼び名がありますが、トルネード図を見る限りは、懸案の介入治療である早期治療の有効性、QALYの効用値、コスト、比較対照としての青年期治療の有効性という順番です。

ただし、トルネード図は、（上記の様々な設定からわかるように）個別パラメータの影響の目安にはなるものの、複数のパラメータの共変動の影響が反映されない（いくつかのパラメータが同時に変化する場合の影響が反映されない）ということや、特定のパラメータの変動範囲を意図的に変えることができるという問題があることに留意する必要があります。

確率的感度分析は、近年の医療経済分析や医療技術評価において標準的なアプローチです。コンピュータの繰り返し計算を用いた手法としてのモンテカルロ・シミュレーションがあり、要するに乱数を使った数値シミュレーションの総称で、パラメータの確率分布を設定します。矯正治療に関する増分効果と増分コストについて、n=500のブートストラップを実施した結果が以下です。

散布図に関しては、95%信頼楕円（95%信頼区間よりも、ICERの信頼区間を狭めることができるという）という指標がありますが、この95%信頼楕円を、エクセルを使って作成するのはとても面倒で、そもそも（外れ値の影響で）きれいな楕円にならないです。この点を国内のI教授に質問したのですが、（現時点では）教えていただくことはできていません。

STATAの”ellip”コマンドを使ったものが以下ですが、楕円の接線としての95%信頼楕円の値をどのようして得るのかは、私にはわかりません　(^^; 。

費用効果受容曲線（CEAC: Cost-Effective Acceptability Curve）

CEACは、当該介入のICERが許容される閾値以下になる確率を評価するための表現法です。早期矯正治療に関するICERについて調べた結果が以下です。

早期矯正治療に不利な条件でも、明らかに費用効果的です。

【私の判断】
・早期矯正治療は、統計的分析や感度分析の結果から、費用対効果に優れている
・矯正治療を強く推奨反対する根拠とはなりえない。

比較する２つの治療内容は、ヘッドギアによる早期矯正治療（B）と青年期矯正治療（A）です。効用値（Utility）としては、全く出っ歯がなく健全な状態を1.0、出っ歯（9～10mm）の状態を0.5、改善した状態を0.8、副作用があって治癒しない場合を 0.65とする。QALY（Quality-adjusted Life Year: 質調整生存年）としては、例えば、10歳の小児が60歳までの50年間を改善したままならば、0.8 x 50=40 QALYで、出っ歯のまま非治癒ならば、0.5 x 50=25 QALYとなります。また、治療の成功率については、青年期治療（A）の効果を80%、早期治療（B）の効果を85%～88%と設定。副作用の発現率はそれぞれ、A=1%とB=5%。薬剤費用は、A=50万円、B=90万円と設定しました。
つまり、ペイオフ値として、QALYと費用を設定していますが、全体的にはあえて”早期治療（B）に不利な方向”（有効性を低く、コストを大きく、副作用を多く）として感度分析しました。不利な方向に設定した理由は、出っ歯ガイドラインにおいて、”コストに見合ったものではない”と記載されているからです。早期治療を推奨する立場の方は、別の値を使うかもしれません。

■早期治療効果を85%とすると、ΔQALY=0.49、Δ医療費＝437,000で、ICER=889,567、つまり、費用対効果としては89万円/QALYです。

ICERの95%信頼区間は83.5～108.7万円で、ICER<500万円/QALYという基準を使うと、費用対効果に優れていると言ってよいレベルです。

■早期治療効果を本来の効果である88%（メタ解析からの推定）とすると、ΔQALY=0.93、Δ医療費＝428,000で、ICER=460,215、つまり、費用対効果としては46万円/QALYです。

十分に費用対効果があると言ってよいレベルです。

直接比較がないという特徴と、無治療と比較したのは機能的矯正のみで、しかもHigh RoBです。

ほとんどの対比較がunclear RoBで、特に無治療との比較（Cura_1997）は High RoBです。したがって、このNMAのエビデンスの確実性は、「低」～「非常に低」でしょう（ここではNMAのエビデンスの確実性評価が主目的ではないので、このままで先に進めます）。

すべての矯正治療装置が無治療と比較して効果があり、その効果は非常に大きい（MD=-5mm､ SMD >-2; 図はMD）。

1=Control, 2=functional app, 3=TwinBlock, 4=TwinBlock-m, 5=Headgear
Headgearがベストで、コントロールがワーストである。

R(ver 3.3.2; gemtc 0.8.2)を使ったランキングが以下です。つまり、頻度論的解析でもベイジアン解析でも同じ結果です。

SUCRA値が以下です。

Headgear > TwinBlock > Functional app > TwinBlock modification >Control

ただし、このMonte Carloシミュレーション（reps=10000）によるランキングの評価は、注意すべき点がいくつかあり、直接比較が少ないということと、ヘッドギア治療や機能的矯正は早期治療の効果や”歯の生え変わり”が加わっている、コントロールとの比較がhigh RoB研究に基づいている、などです。また、点推定値だけで判定してよいのかというシンプルな疑問もあります。

将来同じような研究が実施された場合の矯正治療（SMD）の予測です。無治療と比較して、すべての矯正治療がSMD -2.5前後の有効性を示しています。

【私の判断】
・検討した矯正治療装置のすべてが、無治療と比較して、Overjet改善の大きな効果（MD=-5mm）がある。
・NMAエビデンスの確実性＝「低」、エビデンスの確実性の等級ダウンの理由は、RoB(-1)と、間接比較によるindirectness（-1）。

・矯正治療の効果は大きい！と言いたいところですが、残念ながら、（前回指摘したように）CPGパネルは当該治療による対照群での有効率を提示していないので、正確な効果は言えない。

・なお、CQ2（早期治療 vs 無治療）とCQ3（早期青年期治療 vs 無治療）のエビデンスをもとにして、CQ2（早期治療 vs 早期青年期治療）を考えると、機能的矯正とヘッドギアの効果は下図のパターンで、ヘッドギア＝A; 機能的矯正＝Bに近く、なおかつ双方の信頼区間は重なっていない（*）、ということがわかります。

・(*): CQ2に関して、ヘッドギアと機能的矯正を比較したimputation解析（strategy_2）では、中等度の効果の大きさ（統計的に有意）で、ヘッドギアが有効でした（エビデンスの確実性＝中（B））。