2008年4月18日 Posted by aihara

GRADEの理解

  

GRADEシステムを適切に理解するための情報源や、誤解しないように改変モデルを参考にせず、常にGRADEキー論文を意識する必要があることを、何度も話してきました。
改変GRADEがどうして登場するかというと、そこには、これまでの発表内容との互換性を意識していることが理由の一つで、すこしでも既存のものとGRADEシステムを融合させようとすると、改変モデルが出来上がっていきます。

grade


もっとも最初から、GRADEシステムや、コクランRevMan, などの理解ができていないとどうしようもないですが、エビデンスの統合やエビデンス・レベルの評価方法など、発表当時から基本は全く不変で、GRADE working groupは、いかにして誤解をなくすか、より簡単に理解できないかと検討しているだけです。

例えば、Modifications of GRADE by AHRQ、EPCや、ACCP、KDIGOなどがありますが、これらを、オリジナルのGRADEシステムと思って解釈すると、間違ってしまいます。

国内GRADEメンバーの一覧を公開しましたので、なにかGRADEに関する質問や疑問があるようならば、連絡していただきたいと思います。また、英語が得意の方は、直接 GRADE working groupに問い合わせて下さい。

日本語でGRADEを理解したいと思うかたは、GRADEシステムとは、を参照してください。
また、BMJ, JCEシリーズの発表の後で、GRADEガイドライン日本語版のサイトを公開します。

2008年4月11日 Posted by aihara

大規模試験の質とCONSORT

  

次々と大規模試験が発表されますが、多くは、なんらかの有効性があった、あるいは比較した群とは劣っていなかった、というものです。しかし、中にはnegative resultのため発表せず、とか早期に中止もあります。

今年1月、臨床試験結果をJAMA誌に投稿する場合の指針が発表されました。
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1.International Committee of Medical Journal Editors(ICMJE)が公認するサイトに臨床試験が事前に登録されていること
2.論文はICMJEが策定した臨床試験報告の標準様式Consolidated Standards of Reporting Trials(CONSORT)に準拠して書かれること
3.製薬会社がスポンサーあるいは資金提供者の場合には,中立な立場にあるアカデミアの統計家によって解析がなされていること
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CONSORT

サブグループ解析が常に報告され、これがなんらかの有意差があったという理由ですが、今後は、上記の#3と、サブグループ解析とのバトルとなるでしょうが、東京大学の大橋先生がこの点を、NEJM論文を通して紹介しています。

Wang R. et al. Statistics in medicine: Reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med 2007; 357: 2189-94. pubMed

nejm

サブグループ解析とは,男女別,年齢階級別,重症度別など,解析対象を複数のサブグループに層別し,そのなかで治療効果の検討を行う解析である(図1参照)。本来は治療効果が層によらず一定であることを通じ結論の一般化可能性を保証するために行われるが(とくに全体として統計的な有意差が得られていないときに),特定の層に対し強い効果があることが誇張されて表現されることがある(大橋)。

Wang論文では,2005-2006年までのN Engl J Med 95論文の集計が行われ,59論文でサブグループ解析が実施,うち40論文では事前設定が不明,32論文では推奨されている交互作用の検討(層により効果が異なるか否かの計量的評価)がなされていない実態が明らかにされている。CONSORTを採用しているN Engl J Medをして、この状況であり,Wangらは,表のような提言を行っている。

sub

日本では、UMIN, JAPIC, 日本医師会の治験支援センターなどがあるが、・・・

GRADE システムのサブグループ解析基準,
サブグループ解析とGRADE(2008/2/28)参照。

2008年4月7日 Posted by aihara

NICE guideline2008

  

GRADEシステムを利用した NICE guidelines manual: Consultation on the 2008 update
が発表されました。特に経済評価を含めたもので、そこにGRADE基準を採用です。

Sepsis 救命キャンペーン2008、あるいは、ASCO (oncology)のGRADE採用など、次々とGRADEが登場しています。その全てが、GRADE working groupのオリジナルGRADEシステムと同じということではないので注意が必要ですが、中にはGRADE理解の参考になるものもあります。

今回のNICEガイドラインは改変モデルの代表です。これまでも、また今後も、あまり個人的には推奨できないGRADEガイドラインは本ブログでは紹介しないようにしています。
単に今回は、独自の基準を変えずにきたNICEが”GRADEシステムを採用”という事実だけでの報告です。

modified GRADEには気をつけるべきです。一度改変すると、後々に修正が大変となります。
GRADEシステムについては、cochrane Handbook (ver 5)にも記載されていますが、本ハンドブックは膨大な量で、すべて英文なので理解するのには負担が大きいですね。

GRADEシステムによるエビデンスの質評価

2008年3月28日 Posted by aihara

GRADE profiler (ver 3.2)

  

ついに、GRADE profiler (Ver 3.2 、β) の公開です。
内容を見る限り、まだ修正すべき部分が残っていますが、やはりコクラン共同計画との協調のもとでの公開です。これまで、GRADE profilerとRevMan5として、HPやブログで何度も紹介してきているものです。

■Summary of findings (SoF) tableとbody of evidence
With the release of RevMan 5 and the new Cochrane Handbook, review authors are encouraged to include a Summary of Findings Table in their review. A ‘Summary of findings’ table is an optional, although strongly recommended, means of presenting findings for the most important outcomes, whether or not evidence for outcomes is available from research studies (i.e. the summary for an outcome may be “no research evidence available”). A ‘Summary of findings’ table includes, where appropriate: typical absolute risks for people receiving experimental and control interventions; estimates of relative effect (e.g. risk ratio or odds ratio); a depiction of the quality of the body of evidence; comments; and footnotes. The assessment of the quality of the body of evidence should follow the GRADE framework, which combines considerations of risk of bias, directness, heterogeneity, precision and publication bias.(2008/03/28)

GRADE profilerとともに、RevMan5の理解が系統的レビューやガイドラインの作成・理解に必須のようです。
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コクランハンドブック:
■Summary of findings tables: Chapter 11: Presenting results and ‘summary of findings’ tables

■an overview of the GRADE system:
・ Chapeter 12: Interpreting results and drawing conclusions
・ section 12.2 Assessing the quality of a body of evidence.

今回の発表で、益々GRADEシステムの国際的普及に拍車がかかるのは確実ですね。
日本語でGRADEを理解するなら、GRADEシステム解説のweb サイトを。

2008年3月28日 Posted by aihara

系統的レビューのエビデンスの寿命

  

系統的レビュー(SR)のエビデンスの質は、いったいどれくらい経過すると古くて使えなくなるのか?
・・・・使用可能期限は中央値5.5年

Ann Intern Med. 2007;147:224-233で、著者らは、100件の定量的SRを、生存期間解析という方法で、検討しています。

■ACP Journal Club (1995-2005)のSR(治療)を対象として、更新の必要性を示唆する量的信号(シグナル)は、オリジナルのSRでの主要評価項目の一つ、または死亡率評価項目に基づく50%以上の効果規模に関する変化とした。

■100件のSRでは、1件あたりの対象研究は中央値で13件、対象者は約2600人、更新の必要性を示唆する質的、量的シグナルはSRの57%(95%CI= 47~67%)で発生した。更新の信号がない生存期間は、中央値5.5年(95%CI= 4.6~7.6年)であった。しかし、SRの23%は、2年以内に更新信号が発生し、15%は1年以内に発生した。

レビューの7%は、論文が発表されたときにすでに更新の信号が発生していた。
短い生存期間(更新期間)との関連があったのは、心血管テーマ(HR= 2.7, 95%CI: 1.4-5.3, p=0.004)および、オリジナルのレビューの(研究間)不均一性(HR=2.15, p=0.02)であった。
コクラン・レビューは、2年に一度更新されていることからか、4年のうちで9%しか更新の必要がなかったという報告もある。
また、診療ガイドラインの生存期間を検討した研究では、半数が更新される期間は5.8年という報告がある。(JAMA 2001; 286: 1461-7)
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この論文の意味することは、いかにすぐれたSRでも、1年以上経過している場合には、最近のレビュあるいは、質の高い一次研究がないかをよく検索する必要があるということである。
GRADEシステムにおけるinconsistencyに関係するものであり、紹介しました。

2008年3月23日 Posted by aihara

GRADEシステムのinconsistency

  

GRADEシステムでのLimitationsは以前紹介しましたが、各アウトカムについての研究結果の一致性 (consistency)の評価が重要です。すなわち、複数のランダム化比較試験あるいはメタアナリシスの報告があるのでエビデンスレベルが高く(臨床医にとって)介入の推奨の信頼・確信がおけるとは安易に判断することは不適切ということです。実際の臨床医には、研究間のinconsistency (heterogeneity)が問題となるということです。

Inconsistency(不一致)は、結果説明ができない異質性ということであり、GRADEシステムでのrate-down 因子のひとつで、重大か非常に重大なものかによって、1~2段階等級ダウンにつながります。通常はinclusion criteriaとのギャップからくることが多いものですが、前景疑問として考えると、PICOの、Population/patientsの部分のことも、またOutcomeのこともあります。

さて、異質性 (heterogeneity)という概念からすると、2つに大別する場合もあります。
————————————————————
(1) Clinical heterogeneity: inconsistency about patients/population
(2) Statistical heterogeneity: inconsistency about the results
————————————————————-

では異質性が高いことがはたして臨床的にデメリットなのか、あるいは重要性が低い研究と判断すべきなのかとなると、それは疑問です。すなわち、

Greater the statistical heterogeneity, in general, the weaker the inferences about the estimates of effect overall. By contrast, the greater the clinical heterogeneity, in general, the greater the generalizability of the overall results.

このように、異質性の種類によって、系統的レビューのエビデンスがもたらす影響は異なる(Crowther MA, McMaster Univ. Hematology 2007: 493-497) ということであり、系統的レビューあるいは、診療ガイドライン作成者は、研究の異質性と重要性とは別に考慮すべきです。

また、heterogeneityについては、常に事前設定のサブグループ解析の評価が必須です。このサブ解析が信頼できるかどうかの判定の7項目のひとつの、“a prioriか”が重要で、post hocでは非常に不適切な解釈につながります。

GRADEシステム:
エビデンスの質とその等級づけ
参照。

qoe

2008年3月17日 Posted by aihara

Cochrane Handbook ver-5.0.0

  

コクラン Handbook (ver5.0.0) web版が先月公開されました。
本ハンドブックは、21章から構成されていて、大きくは3部門にわかれています。

 Part1: Cochrane reviews
 Part2: General methods for Cochrane reviews
 Part3: Special topics
 Appendix A. Guide to the contents of a Cochrane Methodology protocol and review

昨年12月に、コクランレビュー作成ツールであるRevMan5を紹介しましたが、RevMan versinon 5の詳細は、What’s Newで確認できます。

ハンドブックには、コクランレビューにおけるrisk of biasの判断基準も詳細に記載されていますが、GRADEのlimitationsと似たようなものです。

risk of bias 評価
risk_of_bias

2008年3月13日 Posted by aihara

研究の欠点(limitations)

  

欠点のない研究はありえませんが、欠点が重大な場合、結局は患者アウトカムの改善につながらないという結果になります。最近のLancetで発表された論文からも明らかです。
Relation between fasting glucose and retinopathy for diagnosis of diabetes: three population-based cross-sectional studies

アメリカ糖尿病協会(ADA)は1997年に糖尿病診断FPGカットオフを7.8 mmol/Lから7 mmol/Lに下げることを推奨し、この空腹時血糖値(FPG)は、網膜症の有病率が上昇する閾値の存在が3つの試験で示唆されたという試験結果に基づいています。

しかしながら、これらの試験は全て欠点を有しており、特に重要な欠点は網膜症の検出や重症度評価の方法が不良であることと網膜症の症例が少ないことです。

このたび、3つの異なる人口集団から得られたデータを解析したところ、網膜症の存在や発現の指標となる明確な血糖閾値は認められず、糖尿病の診断に使用されるFPGカットオフ・7 mmol/L(=x18= 126mg/dl)では網膜症を有する人と有さない人を正確に同定できませんでした。
この結果から、現在の糖尿病診断基準は見直す必要があると示唆されました。(Biotoday 3/4より)

GRADEシステムは治療介入だけでなく診断研究にも適用できますが、その場合でも研究の質、エビデンスの質のrate downのひとつが、limitationsであり、
ランダム化比較試験でさえも、serious limitationsがあるものは、low~very low evidenceとなります。

GRADE-limitations

2008年3月8日 Posted by aihara

GRADE利用とガイドライン作成-(2)

  

GRADEシステムを利用した診療ガイドライン作成の後半です。
GRADEに関して3月にoncologyおよびUrology領域から、ガイドライン作成におけるGRADEのメリット、およびGRADEを利用した系統的レビューが報告されました。

GRADE利用ガイドラインにおいては、
エビデンスの質分類推奨の強さの評価が分離されていることと、推奨決定のためには以下の4つの要因を考慮することが必要です。
———————————————————-
■エビデンスの質
■望ましい効果と望ましくない効果のバランス
■患者の価値観・好み
■コスト
———————————————————–

従って、重要なアウトカムについてエビデンスを収集・統合し、全体的なエビデンスの質を等級づけし(GRADE評価項目:limitations, inconsistency, indirectness, imprecise, magnitude of effect, confounding reducing a demonstrated effect, dose-response gradient)、同時にこれらのエビデンス要約としての、介入群や対照群でのアウトカム発生、相対的・絶対的危険などを含めたGRADE evidence profileをまとめることになります。

また、推奨の決定にはエビデンスの質だけではなく、
benefit / downsides
(害、負担、コストなど)バランスを評価するというものです。

エビデンスの統合や、要約を作成する支援として、コクランRevMan5、あるいはGRADE profilerという支援ソフトが今後公開されます。

ガイドラインを作成する者や、使う側の臨床医もコクラン・ハンドブックなどをより理解する必要があります。

GRADEシステムとSoF、Therapeutic Res. 28: 2335-2354, 2007(相原、Guyatt, Falck-Ytter)
GRADE-FAQ翻訳(相原)

2008年3月3日 Posted by aihara

GRADE利用とガイドライン作成-(1)

  

これまでもGRADEシステムについて、ブログあるいはHPリンクで紹介説明してきましたが、診療ガイドラインでのGRADE利用とはいかなるものかを紹介したいと思います。
GRADEシステム(概略),あるいは、FAQ翻訳GRADEシステムwebサイトなども参照ください。

GRADEシステムを理解することは医学論文の質を評価できることにもつながり、これまで発表されている論文からのエビデンスの統合(synthesis)、系統的レビュー作成、メタアナリシスをも可能にさせるかもしれません。しかし、GRADEを使った診療ガイドラインにおいては、エビデンスの質と推奨を別々に考慮するという点が特徴です。

EBMやGRADEの基本的なことですが、系統的レビュー作成、医療技術評価(HTA: Health technology assessment)、診療ガイドライン作成において、患者にとっての重要なアウトカムがなにか、そして臨床疑問(CQ)をどのように定式化するかということがスタートです。

■GRADE profilerを使ったアプローチでは、臨床疑問を原則として4種類のCQの形式にします。常にPICOを意識したものですが、特にアウトカムが主体です。

■エビデンスはどうして検索するのか?・・・・
エビデンスの検索の方法としてはいろいろです。もし時間が十分ならば、さまざまなツールを使用して、PubMedでも種々のフィルターやMeshなどを使い分けて、批判的に吟味してという方法もありますが、近年は効率のよい質の高いエビデンスを探すための手法は、最初にPubMedというよりは、むしろ既存の系統的レビューなどを積極的に利用するという考えです。検索ツールとして、参考となるいくつかの代表例をリストアップしておきました。

Hynes 5Sは、有名なピラミッド構造で、systems, summaries, synopses, synthesis, studiesからできているものです。すこし前までは、4Sでした。

■GRADEでは、推奨度は2種類(strong, weak)、エビデンスの質=4種類(high, moderate, low, very low)です。

qoe

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