2007年12月29日 Posted by aihara

血液分画製剤とウイルス感染

  

最近、血液分画製剤による肝炎ウイルス感染が話題になっていますが、分画製剤は複数の血液をプールして、そこから製造するものなので、1人でもウイルス感染者がいると、(希釈された形としても)プールされたものによる汚染拡散となります。

ガンマグロブリンは、血漿分画ステップの後期のものですが、10年前ではその使用による肝炎の発生が問題となっていました(下記ref)。
フィブリノゲンやクリオと呼ばれる、血漿分画の早期産物は、さらに種々のウイルスのcontaminationが高率でした。それが、現在の問題になっている慢性肝炎あるいは肝硬変の発症患者につながっていることは明らかです

では、現在の輸血の安全性はどうだろうか?というと、
2005年の全国調査では、以下のようなものです。(日本赤十字、平力造、2007年報告)

——————————————-

(1) B型肝炎ウイルス(HBV) 11例
(2) C型肝炎ウイルス(HCV) 1例
(3) E型肝炎ウイルス(HEV) 1例

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HBVについては、DNA拡散検査(NAT)のためのプールサイズを少なくしても(20p-NAT)、完全ではなく、HBC抗体の閾値を下げるということが検討されています。ちなみに、2000~2005年の感染症報告では、輸血ーHBV例は合計63例であり、個別NATでさえもが約10例含まれています。(北海道赤十字センター、佐藤, 2007、日本血液事業学会総会シンポ)

また、B型慢性肝炎で治療(抗ウイルス剤)していて、血中HBs抗原陰性、HBs抗体陽性、トランスアミナーゼ正常で、寛解後としても、HBV-DNAは血中に37%、肝臓組織に100%存在しているということです。

このように、輸血後B型肝炎の発症は、血液製剤のHBVスクリーニングが普及した現在でも、依然として存在しているおり、単に献血者が感染早期のwindow期ということではなく、肝臓内のHBVが低レベルのウイルス増殖を持続し、ときどきウイルス血症をともなっていることが原因の可能性が高いということです。

輸血関連では同意書が要求されますので、薬害認定・救済の面では、非常に複雑です。

文献
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risk of infection (IVIG)
Products now manufactured using this or related treatments should not pose any significant risk for hepatitis C, hepatitis B, or HIV transmission In comparison, products that had not undergone solvent/detergent exposure during preparation were responsible for dozens of cases of transmission of hepatitis C in 1993 and 1994 [12-14].
============================
12) Bjoro, K, Froland, SS, Yun, Z, et al. Hepatitis C infection in patients with primary
hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. N Engl J Med 1994; 331:1607.
13.) Bresee, JS, Mast, EE, Coleman, PJ, et al. Hepatitis C virus infection associated with
administration of intravenous immune globulin: A cohort study. JAMA 1996; 276:1563.
14.) Healey, CJ, Sabharwal, NK, Daub, J, et al. Outbreak of acute hepatitis C following the use of
anti-hepatitis C virus-screened intravenous immunoglobulin therapy. Gastroenterology 1996; 110:1120.

2007年12月28日 Posted by aihara

急性膵炎診療ガイドラインとGRADEシステム

  

ガイドライン作成者らが日本で唯一のEvidenceに基づいた急性膵炎診療ガイドライン(2003)と主張するガイドラインを、GRADEの観点から検討すると、いかに海外のGRADE街路インとのギャップが大きいかがよくわかります。本ガイドラインの内容はMindsでも紹介されています。

本ガイドライン作成における文献検索として、以下のように記載されています。
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MEDLINE(OVid)(1960年~2000年)を対象に、pancreatitis、acute necrotizing pancreatitis、alcoholic pancreatitisのMeSH(explode)、またはpancreatitisのkey wordで得られた約28,000文献をhumanで”limit”した英語ならびに日本語の14,821文献と、医学中央雑誌インターネット版(1991年~2000年)を対象に、膵炎をkey wordとして得られた1,475文献の合計16,296文献の表題およびabstractを検討し、その全文を吟味する必要があると判断された1,348文献を選出した。
———————————————————–

肝心のCQからスタートした検索式でないために、検索量が膨大であり、とても十分なチェックできるようなものではなく、よほど時間のある方々でないと、このような非効率的な検索はできません。

GRADEでは、けっして、このようなことは実施せず、どのようなアウトカムが重要なのか?ということを意識しつつ、利用できるならば既存のシステマティックレビューを利用します。

■エビデンスのレベル:
qoe


コクランライブラリーを参考にしたといいながら、エビデンスの種類の単純分類も、図のようなもので、そこには、”qualityの程度”はありません。治療関連の文献のエビデンスのレベルは、10種です。システマテイックレビュー、アウトカム研究、ケースコホート研究のSR、など、非常に複雑な分類を採用しています。

■推奨度:
rec


推奨度は5分類ですが、その基本はエビデンスのレベルと同様に、研究デザインを主体としたCEBM基準[Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001),RTF document]を参考にしたものです。

具体的なガイドライン項目の一つとして、治療の部の抗生剤予防投与をみると、推奨度と、4つの論文、(およびそのメタ解析)が記載されているだけです。そして、最新論文が2001年です。

recommend

GRADEの単純な分類でもなければ、また推奨とエビデンスの質とがセットの表示でもなく、さらには、エビデンスの要約としてのSoFもありません。
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[comments] このように、GRADEとはまったく異なっていますが、ガイドライン作成に個別の臨床研究とか、エキスパートの意見をそのままエビデンスとして採用するという特徴や、研究デザイン主体のエビデンスレベルの等級づけです。

■これが、臨床医にとって、どううけとめられているか? という調査が、2005年12月から2006年1月に、日本腹部救急医学会や、肝胆膵外科学会、日本膵臓病学会、厚生労働科学研究班などのメンバー2180人にアンケート調査されてその結果が公開されています。

■結果:
・回答(30%; 600/2000)のうち、ガイドラインを見たことがない医師が約20%。
・ガイドライン発行前後で、診療行為が変化し、死亡率の低下が示唆された。
ということですが、重症膵炎の死亡率はガイドライン出版前(10%: 37/363)、出版後(7.6%: 40/542)
のデータで、統計学的には有意差はありません。RR=0.72(0.4-1.1)
さらに、アンケート対象者の中には、GL作成者がはいっていて、しかも、たった500-600人のアンケート調査でのものです。

sample
この程度の差を検出するためには、各群2000人弱が必要です。
ちなみに、このデータから計算すると、
検出力(file-#3)は、0.517です。
Power and Sample Size Calculation

2007年12月27日 Posted by aihara

GRADEシステムとガイドライン手順

  

GRADEシステムを利用した診療ガイドライン作成手順を作成しました。
すでにGRADEシステムに関するFAQを公開しましたが、GRADE working groupは今後も理解しやすい形としてのGRADEシステム確立を検討しているため、常に最新の論文あるいは情報についての理解を心がけてください。

grade-glgl

”エビデンスに基づいたガイドライン”といいながら、ガイドラインの内容の実態は、学生や研修医を対象としたような、主に背景疑問を扱ったものを作成することから、PICOを主体とした(特に患者にとって重要なアウトカムを中心とした)前景疑問を扱う方向へと転換してもよいのではないだろうか。

GRADEを適切に採用したガイドライン作成という目的の方には、資料を提供したいと思いますが、今回作成した資料の多くは、Guyatt, Oxman, Falck-Ytter, Schunemannなどからの未公開資料を参考としています。また、GRADEガイドラインの手順を作成してわかったことは、相当なEBMスキルをもったチームでないと適切なガイドラインは作成されないだろうと思いました。
すなわち、ガイドライン作成経験者が必須ということではなく、当該疾患のエキスパート、臨床医、患者関連・代表者、統計学者、システマティックレビューを実施できる者などが、必須ということです。

もっとも、診療ガイドラインの内容として教科書的なものでもよいとするならば、GRADEにこだわる必要もありません。ただし、そこにエビデンス云々と言うと、それは、GuyattやOxmanらの考えとは全く異なっており、国際的には通用しませんよ、といういうことです。あくまで made in Japan で、かつ国内だけの話です。

いったい、一般臨床医はEBM?ガイドライン というものを見て、利用しているのだろうか?
次回、この単純な疑問に対しての報告を・・・・ 厚生労働の科学研究費を配分している方々は、もっと実態を把握すべきと思います。

2007年12月25日 Posted by aihara

GRADEのFAQとガイドライン手順

  

gradeGRADEシステムの理解のために、GRADE Working groupが作成したFAQの日本語訳を公開しました。


 GRADEシステムとは
 GRADEシステムに関するFAQ

また、GRADEシステムを適切に利用した国内ガイドラインは、現時点では皆無です。
この現状を解消すべく、ガイドライン作成担当者あるいは協力者、エキスパートは、早急にGRADEを理解する必要があります。そのためにはEBMに準じたエビデンスの質評価と、エビデンスから推奨へという基本ステップを再確認することが大切と思います。

このために、GRADEを利用したガイドラインのための手順(guidelines for guidelines)を作成しました。これは、私が、Guyatt, Falck-Ytter, Oxmanらと情報交換しながら、非公開資料を利用して作成したもので、HTMLファイルが約20個、pdfリンクファイルが約20個、図表jpgファイルが約10個からできています。

GRADEを利用した診療ガイドラインを作成したいというチームには参考資料として提供したいと思っていますので、希望される方はメールでご連絡ください。

一部の方々の意見を参考にして今後修正して、より分かりやすいものにして、web公開するつもりです。

2007年12月17日 Posted by aihara

国内の診療ガイドライン-3

  

診療ガイドラインの乱造ともいえる国内状況です。ひとつの疾患に同じような診療ガイドラインが作成されていたり、ガイドライン関連webサイトにおいて10年前に作成されたガイドラインを内容の更新もせず紹介しているものもあります。

アトピー性皮膚炎関連のガイドライン
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■アトピー性皮膚炎治療ガイドライン2005(厚生労働省科学研究:1999年の改訂)
■日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎治療ガイドライン:2004年
■アトピー性皮膚炎治療ガイドライン2006(日本アレルギー学会):2006年
————————————————————————-

具体的に、ガイドラインで提示しているエビデンスや推奨がどのように違っているのかは、私は専門でもないのでわかりませんが、どうしてこのような同じ疾患のガイドラインが必要なのかということです。しかも、これらの診療ガイドラインの作成は国際的にも通用するような手順に基づいて実施されているのか?ということが気になります。さらには、一般臨床医(小児科医、皮膚科医など)は、このようなガイドラインを利用しているのだろうか?という大きな疑問があります。

本来、ガイドラインは医療の最前線の臨床医と患者との間での意思決定を手助けするための推奨です。従って、推奨の強さを示しているのだろうか? エビデンスの質評価はどうだろうか?

日野原、高久、黒川、先生がたが編集しているPTM治療マニュアルがありますが、2007年12月号では、パーキンソン病治療ガイドライン2002ダイジェストが紹介されています。そして、その中で、論文採択基準としては、1996年~2000年12月の発表論文を系統的に検索し、AHCPR、AHRQのエビデンス・レベルが高い論文を採択・採用したとあります。(近々、改訂予定のようですが)もうすぐ2008年ですから、7~8年のブランクが存在していることになります。

臨床医ははたして、ガイドラインを読んでいるのか、参考にしているのか?
・・・・・・実は、”殆どがみていない”という調査報告があります。
ガイドラインの策定過程を知ってるかどうか? という点では、”1割以下”という報告です。

———————————————————————
上記の臨床医の利用度の報告は別にして、最近もGRADEシステム関連論文がスペインから発表され、さらには米国から敗血症ガイドラインでの改訂版(Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008)が発表されました。

 

2007年12月14日 Posted by aihara

国内の診療ガイドライン-2

  

国内の診療ガイドラインのコストについては、2007/6/12に紹介しました。
国際的に普及してきているGRADEシステムについても、GRADEメンバーのひとりとして、これまで紹介してきましたが、GRADEがなかなか普及しないまま、国内では次々と診療ガイドラインが作成され発表されています。

今週も、周産期ドメスティック・バイオレンスについてのガイドラインが、Mindsに公開されました(2007/12/14) 。
また、Mindsのホームページには、診療ガイドライン作成の手引き(2007)が作成されたと紹介されていますが、残念ながら、税金を投入して作成されたものを、我々は”購入”して入手しないといけない、という海外では決してありえない形式です。

Mindsのガイドライン作成の手引きが国際的に妥当なものかどうか内容を確認してみると、実は非常に不適切で、日本独自のものというか、従来の研究デザインの種類と数を中心とした基準です。これは、今回発表になった上述のガイドライン内容をみても明白です。

自分で作成したGRADE採用のガイドライン作成手順(仮称、GRADE-GLGL)は、ほぼ完成しておりますが、これは現時点ではまだ公開しようとは思っていません。いずれ、BMJ論文やCochraneでの発表などから、必要と判断した時点で公開を考慮します。GRADE採用のガイドラインを作成しようとする方には、個人的に送りたいと思いますが、HTML主体で、20個程度のファイル構成です。なお、これは、海外メンバー(Guyatt G, Falck-Ytter Y, Oxman AD)らの非常に寛大な協力というか、彼らの大きなサポートのもとで作成したものです。

grade-gl


★国内のガイドライン作成を担当している方々は、ぜひGRADE関連のKey論文を理解すべきです。

2007年12月13日 Posted by aihara

臨床研究のサンプルサイズと2つの ”50-50″ルール

  

ランダム化比較試験は、統計学的効果や検出力などから算出されるサンプルサイズをあらかじめ設定してスタートしますが、研究の途中で必要サンプルサイズを検討するということは(post hoc)、不適切です。サンプルサイズと研究結果の95%信頼区間とは図のような関連があることがわかっています。したがって、臨床研究の結果を吟味する上でも、事前に設定したサンプルサイズが十分かどうかが問題となります。

GRADEによるエビデンスの質評価においては、誤り(ランダム誤差)とバイアス(系統誤差)についての判断が重要なポイントです。すなわち、
GRADEシステムでは、バイアスを”研究の限界”の中で評価し、ランダム誤差を”データの不精確さ”として評価します。このデータの不精確さを示す指標が95%信頼区間です。

GRADEシステムでは、サンプルサイズが小さな研究や単一試験のエビデンスの質は、等級ダウンにつながることになります。

ci


その研究は、サンプルサイズが十分か?についての、概算としての簡便ルールがACPJに発表されています。(ACP Journal Club 2007; 147: A8.)

”50-50”ルール:

acpj


■2値アウトカムの研究では、80%の検出力として、50%の相対危険減少(RRR)の検出のた
めには、コントロール群において、約50のイベントが必要

(注:サンプルサイズが50ではなく、イベント数を有する例が50人)
例えば、図のように、コントロール群でのリスクが10%の場合、RRR50%では、各群が約500人です。

50


■連続アウトカムでの研究では、各群が50人必要。

2007年12月10日 Posted by aihara

conflict of interest

  

coi

conflict of interest(COI)について、日経メデイカル12月に報告されました。
利益相反とは、ある人の公的あるいは職業的な責任と個人的な利益との間に、相反状況を生じることを言い、「利害の衝突」と訳されることもあります。


記事では、最近の国内報告例(タミフル、バイアスピリン)が記載されていますが、別に徳島大学医学部の曽根三郎先生の「臨床研究の利益相反ポリシー策定に関するガイドライン」(2006)が紹介され、DL可能なpdfファイルとして公開されています。

2010年度以降は、利益相反を審査する委員会がない施設には研究費を交付しない方針としています。
また、日本癌治療学会や日本臨床腫瘍学会は共同で、「がん臨床研究の利益相反に関する指針」を作成しました(2007年10月)。会員が学会での講演や論文で研究成果を発表する場合など、企業から一定額以上の研究費、講演料、などを得ていると、自己申告を求めるというものです。違反者には論文掲載を禁止するという措置も定めた、とあります。

臨床研究の企のを事前に登録して、効果の有効性がなかったということで治験中止となっても(例、イマニチブ)、それらが分かるようにするシステムも必須と思います。

2007年12月7日 Posted by aihara

代理アウトカムと Conflict of Interest

  

GRADEシステムでは、系統的レビューであれ、ガイドラインであれ、設定した臨床疑問のアウトカムの重要性が第一です。GRADEシステムでのアウトカムの重要性は、1~9ポイントで、相対的に判定して、最終的には3段階のいずれかに分類します。あるアウトカムが患者にとっては、全く意味のないようなものだと、それは重要性が低いということになります。代理アウトカムは除外というGRADE論文(治療)さえもあります。

■アウトカムの重要性:
outocomes


多くの大規模試験で、特に企業や製薬会社のサポートを受けているものは、主要アウトカムで差がないと副次アウトカムを使った効果を強調したり、また臨床検査などの代理アウトカムの(介入による)変化が有意かどうかを主張するようなものが報告されます。

■Conflict of Interest(COI: 利害の衝突、利益相反)を明示した論文はあまり多くないのが現状ですが、最近発表になった、
コレステロールと脳卒中:そのパラドックスでは、COIの明示と、さらに結果もまた興味深いものです。Medscape, [sonet m3](12/5)から。
———————————————————————-

・Lancet 2007; 370: 1803
・英国オックスフォードの研究:
61件のプロスペクティブ観察研究の最新分析において、総コレステロール値と脳卒中死亡率との間に何らかの関連を見いだすことができなかった。しかし論文著者と解説委員は、スタチン類が脳卒中を減らすことは複数のランダム化試験で証明されていると強調。今回の最新研究では、総コレステロール/HDL比が測定すべきもっとも重要な脂質値であることも示された 。さらに、コレステロールには治療による低下の下限がない。

・結果
高齢者(70-89歳)で、収縮期血圧が145mmHg以上の群では、総コレステロールは出血性脳卒中、や全脳卒中とは負の関係があった。
(しかし、ランダム化比較試験結果から、治療は必要という結論のようです。また、虚血性心疾患においては、LDLよりも、TC/HDL比が情報価値が高いというものです)。

コレステロール修飾療法の臨床試験には、さまざまな企業(Merck社、Schering社、Solvay社)からオクスフォード大学へ研究助成金として提供された資金でもって臨床試験サービス部が関与した。Amarenco、Steg両博士は、さまざまな企業(詳細は彼らの論文に記載)から報償金、講演料、研究助成金を受け取っていることを開示しています。

本臨床試験のコーデイネーターの医師やグループは、
治療の指針は原則的にはランダム化試験で得られた確定的エビデンス、に基づく必要がある
とコメントしていることが、おもしろいというか、相変わらずの研究デザイン主体の考えと思います。
RCTと観察研究の相違、代理アウトカムのエビデンスの扱い、そしてCOIの開示がGRADEシステムにおいては必須です。

2007年12月1日 Posted by aihara

コクランハンドブック(ver.5)とrisk of bias、SoF

  

Cochrane Handbook (ver5)とRevMan 5の一部がドラフトの形式で公開されました。
本ハンドブックにおいては、GRADEシステムに関する詳細な記述が追加され、系統的レビュー、ガイドライン作成者、EBM指導者には、GRADEシステムを無視できない状況になってきています。
今回のハンドブック改訂の特徴は、GRADEと、エビデンスの質のGRADE評価、アウトカムを主体とたエビデンスをわかりやすくまとめたSoF(summary of findings) tableと思います。

■Summary of findings(SoF)とは:
cochrane


GRADEシステムが2004年に報告されてからすでに3年が経過していますが、これまでの国内の医科ガイドラインを見る限り、適切な形でGRADEが反映されているものは全く存在していません。

GRADEの理解には、システマティックレビューのエビデンスの理解・認識が必須であり、同時に、コクランのRevManについての理解も必要となってきます。

これまでの研究デザインを主体とした評価(RCTやメタアナリシスをレベル1とする、など)やエビデンスレベルによる推奨の決定方針などは、見直されるべきものと思われます。
エビデンスの質評価はアウトカムを中心としたものであり、研究のlimitations(risk of bias)は、個別研究について評価し、さらにその後統合研究において評価する必要があります。

■risk of bias
rob


Cochrane Handbookでは、risk of bias toolが新基準として作成され、”within a study”評価、”across studies”評価という2段階評価が必要です。
図はRevManを使って出力されたrisk of bias 評価(risk of bias graph)です。

GRADEとSoFに関して解説した論文が、
相原、Guyatt, Falck-Ytter, GRADEシステムとSoF エビデンスから推奨へ(II) Therapeutic Res 2007; 28: です。

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