今回の一連の出っ歯診療ガイドラインに関するエビデンスは、私はオリジナルのエビデンスであるコクランCDSRを主体としてきました。

一部の歯科の先生と推奨の方向に関する意見が合わず、このため、日本の出っ歯診療ガイドラインにおけるCDSRエビデンスの使い方を再度検証してみました。

コクランCDSRのヘッドギアのoverjetに関するエビデンスです。固定効果モデルの使用のため、これまで解説した値とは異なっています。

介入Headgear（2段階治療）は、対照（1段階の青年期adolescent治療）よりも、final overjetがｰ0.22mmで、マイナスの数値なので、点推定値をみるかぎり、”改善効果あり”です。

では、日本歯科矯正専門医学会の出っ歯診療ガイドラインでは、コクランCDSRのヘッドギアのoverjetに関するエビデンスをどのように採用しているのでしょうか。

介入Headgear（2段階治療）は、対照（1段階の青年期adolescent治療）よりも、final overjetが0.22mmで、プラスの数値なので、点推定値からは、”改善効果なし”となります。これは、明らかに間違いです。 SoFテーブルをみると、適切なデータが記載されていますが、エビデンスプロファイルだけをみると、「推奨反対」の方向に判断する人もいるかもしれません（もっとも、単に非劣性というだけのことなんですが）。

CPGパネルは以下のように説明しています。

「早期治療直後だけを見れば、早期治療を行わなかった群に対して前突の軽減は認められている。しかし、経験的に日本人においては、早期治療によって治療開始前に比べ何らかの咬合が改善しても、最終的な治療目標となる咬合が獲得できない場合がほとんどであり、永久歯列期の治療が必要となる。」

ならば、そのエビデンスを提示すべきと考えます。overjetの指標が代理アウトカムということならば、咬合に関するプライマリアウトカムを使ってエビデンスを提示する必要があると考えます。

エビデンステーブルや推奨に関する決断テーブルに関するこれまでの提示内容は、全て診療ガイドラインを作成する側のためのものです。

患者家族に対しての提示内容としては、以下です。

出っ歯の矯正治療に関するエビデンスからGRADEを使った推奨の決定です。
結論としては、最初に述べたように、「強く推奨する」です。

GRADEシステムを使った推奨の作成には４つの基準（利益と害のバランス、エビデンスの確実性（質）、価値観と好み、コスト・医療資源）があります。（GRADE2版の4.5章）

(*)コストに見合ったものかどうかの費用対効果について、さらに追加の分析結果を紹介します。
”CQ4 歯科矯正治療の費用対効果”

いよいよ、出っ歯に関する診療ガイドライン、エビデンスから推奨の決定です。

さて、CQ1において、「小児の出っ歯は、7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期（11～16歳）に開始すべきか」でした。このCQをみるかぎり、小児の出っ歯は”基本的に治療する”であり、”その治療開始時期が早期なのか早期青年期か”という疑問と考えます。つまり、基本方針は、おそらく「治療を実施する」なのでしょう。

では、患者側の立場としては、CQをどのようにとらえるかというと、”その矯正治療は効果があるのかないのか、無治療と比較してどの程度効果があるのか、害はどうか、コストはどうか”です。

つまり、患者側が知りたいのは、(1)早期治療と青年期治療では差があるのか、ではないです。これは、早期治療と青年期治療が差がないとした場合を考えるとすぐに気が付きます。例えば、双方の治療効果に差がないとすれば、無治療と比較していずれも有効でありながらその効果に差がないのか、あるいは、無治療と比較して効果がないということで差がないのかが、わからないからです。
患者側が知りたいのは、２つの治療時期の効果の違いではなく、（2)早期治療が無治療と比較して有効なのか、(3)青年期治療の効果が無治療と比較して有効なのか、です。(2)と(3)に関して明確な答えを得ることができたならば、はじめて(1)の治療時期の違いについて知りたいと考えるはずです。患者側にとっては、これらの(2)と(3)が成立しないならば、(1)の疑問は必要ないことで、この点を診療ガイドラインにおいて、提示すべきと考えます。

より具体的に説明すると、以下です。

機能的矯正とヘッドギアに関して、CQ1に関するSRの結果は以下のようなものでした。Imputationありなしで、Hedges’ SMDで表示しています。

図１．機能的矯正

機能的矯正治療は、早期治療と早期青年期治療では効果に差がない。ベストシナリオの解析としても差がない。

図２．ヘッドギア：

ヘッドギア矯正治療は、早期治療は早期青年期治療よりも効果があり、ワーストシナリオでも統計的に有意な差がある。ヘッドギアは機能的矯正と比べてoverjet減少の効果があり、統計的に有意な差がある（imputation、ここでは提示なし）。

したがって、このCQ１に関しては、機能的矯正とヘッドギアの効果が、下図のパターンの、たとえば、ヘッドギア＝A; 機能的矯正＝Bなのか、ヘッドギア＝C; 機能的矯正＝Dなのかを知る必要があります。それぞれが、DとE、あるいは、EとFでないことは明らかです。

したがって、出っ歯ガイドラインにおいては、以下の点を明確にしないといけないことになります。そうしないと、当該治療の効果の大きさを明確に判断できないわけです。

CQ2:「早期治療は無治療と比較して有効なのか」
CQ3：「早期青年期治療は無治療と比較して有効なのか」

なお、出っ歯ガイドラインには、医療消費者も参加していましたが、CQ1の「7～11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期（11～16歳）に開始すべきか」の意味を本当に理解した上での”強い推奨反対”の結論だったのか、私にはとても疑問です。

推奨において、統合された効果推定値の精確さ（precision）をどのように考えるべきかについて説明します。第2の基準は、「閾値」です。「閾値」は、固定したものではなく、特に複数のアウトカムをあつかう場合は、アウトカムの価値観でも異なってきます。

一般臨床において、既存治療Aと新規治療Bを比較した場合、”統計的に有意差がないので新規治療Bを使わない”ということはありえないです。例えば、65歳以上の心房細動患者に対して、A=ワルファリンに比較して、B=新規のNOACが、脳塞栓予防効果において統計的に有意差がないので、NOACは使わないということはありえません。同じように、高血圧治療におけるCa拮抗剤 vs ARB、2型糖尿病におけるSGLT2 vs DPP4の例を考えて容易に想像できます。
つまり、実際の臨床においては、”同等性”あるいは”非劣性”ということで、新規薬剤が治療に使われるわけで、歯科領域でも例外ではありません。

この状況を図示したものが以下です。

図には、６種類の治療の効果推定値が示されています（アウトカムは各治療によって異なりますし、対照も無治療に限定というわけではないです）。ダイアモンド型の縦方向（上下）の最も幅広い部分が”点推定値”、横方向（左右）の幅は95%信頼区間（CI）に相当しています。

X軸の効果指標はRR, ORなどなんでもよいのですが、ここではRDあるいはMDとしています。

また、緑の縦点線は、”この効果以上ならば、当該治療を強く推奨する（ほとんどの患者に介入を実施）という閾値で、赤の縦点線は”これ以上の害が多いならば、当該治療を反対する強い推奨とする（ほとんどの患者に加入を控える）という閾値です。

さて、この6種類の治療について、実際の臨床においける推奨を考えみると、以下のようなものと思います。

治療Aは、効果を低くみても（95%CIの下限）、その効果は「利益の閾値（緑点線）」をしのぐもので、誰もが「治療実施（強い推奨）」となります。例えば、十二指腸潰瘍のHP除菌のような治療です。

一方、治療Fは、明らかに対照より効果が劣り有害であることを示しています。そして、害の効果を低くみても（95%CIの下限）、「害の閾値（赤の点線）」を上回っており、誰もが「介入反対（強い推奨）」となります。例えば、血友病などの出血傾向患者に対する抗血小板薬治療です。

治療Bは、統計的に有意な効果がありますが、わずかに「利益の閾値（緑点線）」をまたいでいます。しかし、点推定値はある介入に関する最良の効果推定値を表し、点推定値に近い値は点推定値から遠い値よりも真の効果を表している可能性が高いという認識からすると、右側にわずかにはみ出している部分は、推奨を決定する際には無視できるかもしれませんが、おそらく「治療実施（条件付きの推奨）」となります。

治療Eは、治療介入を推奨しないという方向以外は、治療とBと同じ考えです。限りなく有害ですが、もしかすると”害許容閾値以下の可能性もある”ことを信頼区間の左側が示しています。この治療を実施しても、対照と比較して効果はなく、害がない可能性があるというだけのことで、「治療反対（強い推奨）」となります。

治療Cは、点推定値は対照治療よりも優位ですが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”優れている”と思うものの、もしかすると”劣っている”かもしれないという意味です。しかし、効果なし（劣っている）といっても、その有害効果（信頼区間の右側）は、「害の閾値（赤の点線）」以下です。したがって、臨床においては「治療実施（条件付きの推奨）」となります。統計的に有意差がないので介入実施せずとはなりません。臨床で使われている多くの治療はこのグループと思います。

治療Dは、点推定値は対照治療よりも劣っていますが、信頼区間は”ゼロ”効果をまたいでいます。真の効果はおそらく”劣っている”と思うものの、もしかすると”優れている”かもしれないという意味です。点推定値だけをとると、「介入反対」ですが、他のアウトカム次第では、「介入の推奨」となるかもしれません。有害効果（信頼区間の右側）をみても、「害の閾値（赤の点線）」以下です。したがって、「治療反対（条件付きの推奨）」となりますが、その理由は”害”があるためではないです。

以上のように、推奨決定の際のimprecisionは、利益と害の大きさに関する閾値を考慮して判断する必要があります。

さて、出っ歯ガイドラインでは、矯正治療はどのようなものだったでしょうか。

GRADEの５つのドメインの評価を完了して、最終的に一連の判断をまとめたものが、GRADEエビデンスプロファイルです。エビデンスプロファイルは、単なる表であるものの、それをみただけで、エビデンス評価の詳細が理解できるようなものです（GRADE2版、4.4-5章）。

今回の出っ歯ガイドラインにおける、CQ1（早期治療 vs 青春期治療）のoverjetアウトカムに関する、フォレストプロットと、GRADEエビデンスプロファイルは、以下です。

■フォレストプロット（RevMan5）

ヘッドギアも矯正治療装置も、他の矯正器具も、・・・・　なんでもまとめてしまうと、フォレストプロットの赤枠部分のように、”両者には全く差がないので、推奨しない”ということになりますが、それはちょっと？です。(^^;

脚注には、等級ダウンの説明が必須ですが、上記の機能的矯正に関する判断に関して、inconsistencyは明らかに説明ができないかどうかという点については、さまざまな意見があると思います。なぜならば、low RoB研究（UK-mixed_2009）では統計的に有意な対照群優位です。したがって、Low RoB研究を使って、OIS基準だけでの1段階等級ダウンとするメンバーもいるかもしれません。また、inconsistencyとimprecisionを合わせて（私の判断）、1段階の等級ダウンとする人や、あるいはinconsistency(-1)とimprecision(-1)を合わせて2段階の等級ダウンとする人もいることでしょう。このような意見の不一致に関して、GRADEはRAND改変法を使ったアプローチを勧めています。CPG作成チーム全体の総意という意味です。 もっとも、どのようなエビデンスの確実性としても、最終的な推奨の強さと方向は変わらないと思います。

ヘッドギアに関するエビデンスの確実性は、imputation解析では統計的に有意で、その効果は最大SMD -0.58という大きなものでした。最小でも、SMD -0.11です。つまり、”効果があるであろう青年期矯正治療”よりも早期治療が効果的であることを示しています。上図のフォレストプロットの値を採用しても、最悪としても、たかだかSMD 0.08の増加です。

このSR結果をうけて、CPGパネルが「推奨」を作成することになります。