[GRADE-CPG解説資料-⑬]

グレードダウンの５つのドメインのうちの一つが、非一貫性（inconsistency）です（GRADE2版の4.4-4.4.2章参照）。

非一貫性（異質性）の評価には、以下の４つの基準を使います（GRADE2版参照）。

非一貫性（異質性）がある場合、考えられる４つの原因（集団、介入、アウトカム、研究方法）のいずれでも非一貫性が説明できないならば、１～２段階グレードダウンとすることになります。また、診療ガイドラインにおいては、非一貫性と臨床的な重要性を区別して判定する場合もあります（GRADE2版の図4.4-11参照）。

GRADEを使った国内診療ガイドラインにおける非一貫性（異質性）の評価例が以下です。

●ARDS診療ガイドライン2016

CQ1：成人ARDS 患者において、早期気管切開を行うべきか？ アウトカム： 人工呼吸器関連肺炎（ventilator associated pneumonia: VAP）-10day

CQ1における非一貫性に関する評価： 信頼区間は一部重なり、I2=67%、p=0.0007と大きな異質性があり、1段階グレードダウンとした。（“かなり大きな”異質性の原因が、集団、介入、アウトカム、研究のRoBのいずれでも説明できないため、グレードダウンということだろう）

CQ 12：成人ARDS 患者において、ステロイドを投与すべきか？ アウトカム：死亡

CQ12における非一貫性に関する評価： I2=44%、中等度の異質性があり、ステロイド量・使用期間でのサブ解析でも異質性は説明できない。ARDSパネルは、“深刻な非一貫性なし”（p=0.13）として、body of evidenceを提示しており、パネルの総意でそのように判定したということであろう。非一貫性の評価そのものは間違いではないが、本CQに関する評価には別の問題がある（本シリーズの後半にて解説予定）。

●トリプルXに関する仮想CQにおける一部のアウトカムに関しても、異質性が観察されました。（例１、例２）

CQ：血栓傾向の患者（thrombophilia）において、経口抗血栓薬トリプルX（XXX）を使うべきか？ 例１．アウトカム： 小出血

非一貫性に関する評価： 信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思えない。

例２．アウトカム：血栓関連疼痛

非一貫性に関する評価： I2=73%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思えない。従って、通常ではlow risk of biasの３研究だけによる効果推定値を採用することになるだろうが、重大なアウトカムではないことや、診療ガイドラインにおいて採用するとしても”臨床的に重要な異質性がある”とは考えられないことから、本解説シリーズでは4件のRCTによるbody of evidenceのままで継続する。

[GRADE-CPG解説資料-⑫]

グレードダウンの５つのドメインのうちの一つが、非直接性（indirectness）です（GRADE2版の4.4-4.4.3章参照）。
非直接性の原因としては、集団の差異、介入の差異、アウトカム指標の差異、間接的な比較（間接比較、ネットワークメタアナリシス*）があります。

GRADEを使った国内診療ガイドラインにおける非直接性の評価例が以下です。

なお、仮想シナリオであるトリプルX例に関する統合エビデンスにおいては、非直接性はなかったとして解説を進めます。

[GRADE-CPG解説資料-⑪]

エビデンスの等級には、研究デザインと、GRADEの８ドメイン（グレードダウンの５ドメイン、グレードアップの３ドメイン）を使います。５つのドメインのうちの一つが、研究の限界（limitations, risk of bias）です。

RCTと観察研究のrisk of bias評価に関しては、GRADE2版の表4.4-4と4.4-5を参照ください。また、あるアウトカムに関する全体的なエビデンスの確実性を決定する際のrisk of bias評価の５原則も大切です（GRADE2版のp60を参照）。

Risk of biasの評価結果であるRoBテーブルは、STATAや、エクセルを使っても作成可能ですが（http://www.grade-jpn.com/online_supplementals/risk_of_bias_excel.xls）、GDTを使ったデータ処理を考えるとRevManを使ったほうが便利です。

さて、トリプルXのCQに関するシステマティックレビューの結果はRCT17件、観察研究5件でした。

採用した各研究のrisk of biasは以下のような結果でした（図１、図２、RevMan5を利用）。

各アウトカムについて、採用した研究のrisk of bias summary/graphを利用して、全体的なrisk of biasを決定することになります（GRADE2版の4.4-2.3参照）。つまり、最初に個々のrisk of biasを評価し、次にアウトカムに関する全体的なrisk of biasを決定するということです。

全体的なrisk of bias(RoB)を決定する際に、全体におけるhigh RoBやLow RoBの”割合”を参考にするグループもありますが、GRADE working groupは（多くの人が、なんらかの明確な基準値を使って定量的に判断したいと願っていることを知りつつも）画一的な基準を設定することには反対しています。これは、アウトカムによってRoBドメインの重要性が異なるためで、例えば、blindingの欠如は、死亡アウトカムにはグレードダウンとするほどの大きな問題とはならないといったものです。

GRADEにおいては、むしろ、効果推定値に寄与度が大きい（Weightが大きい）研究のRoBはどうか、という視点が重要です。この点でも、RevManを使うと、フォレストプロットとRoB summaryが同時に表示されるので便利です（図３）。

■図１：RCT17件のRisk of bias summary

■図２．観察研究5件のRisk of bias summary

■図３．観察研究5件のフォレストプロットとRisk of bias summary
（赤枠部分がweightとRoB）

■図４．総死亡のアウトカムに関するRCTエビデンスのrisk of bias

[GRADE-CPG解説資料-⑩]

”エビデンスの確実性（Certainty of evidence）”という用語は、従来使われていた”エビデンスの質（Quality of evidence）”と同じ意味です。

http://aihara.la.coocan.jp/?p=2848

さて、GRADEを使ったエビデンスの確実性評価には、以下の原則があります（GRADE2版の4.4章）
********************************************************************
１．アウトカムを主体としたエビデンス総体（body of evidence）について評価する
２．エビデンスの等級には、研究デザインと、GRADEの８ドメインを使う
３．８ドメインとは、グレードダウンの５ドメイン、グレードアップの３ドメインからなる。
    特にimprecisionドメインは、システマティックレビューと診療ガイドラインで評価基準が異なる
４．最終的なエビデンスの確実性は、GRADEが定義する４段階（高、中、低、非常に低）のいずれかとする
５．各ドメインは互いに関連していることが多く、単純に加算して定量的に判定してはならない
********************************************************************

#1は、個々の研究にエビデンスの格付けをせず、アウトカムを中心に複数の研究を横断的に統合する、ということであり、
#2は、研究デザインとして、RCTは「高」からスタートし、観察研究は「低」からスタートするということです。

#3は非常に重要です。
システマティックレビューでは統計学的な有意差の有無を判断基準の一つとしていますが、診療ガイドラインにおいては、統計学的有意差ではなく、”決断の閾値”を使って評価する必要があります（GRADE2版4.4-4.4.4章）。あるアウトカムについての効果の不精確さ（imprecision）の評価は、他のアウトカムの効果に関する評価の影響を受けるというわけです（GRADE2版p76-77参照）。

また、#5についても注意が必要です。
たとえば、早期終了（early stopping）の試験では、当初の見積もりより少ないサンプルサイズとなり、そのため効果推定値も不精確のことが多いわけですが、この場合、バイアスのリスク（RoB）とimprecisionの双方が深刻と判断されるかもしれません。しかし、２つのドメインによる深刻さがあることから（1+1=2の）2段階グレードダウンとすることには問題があり、同じ理由によってグレードダウンを2回実施しているというわけです。

非一貫性（異質性）があるために不精確となっていることが多く、非直接性と不精確さの問題が、サブグループ解析によって不精確さが解消されることもあります。
したがってGRADEによるエビデンスの確実性評価は、何度も反復してチェックする必要があります。

グレードダウンのドメインばかりではなく、観察研究におけるグレードアップの評価についても注意が必要です。
なんらかの問題があってグレードダウンしたエビデンスは、もはやグレードアップの対象とはなりません。グレードアップできる場合とは、グレードダウンの５つのドメインに問題がない観察研究に限ります。
観察研究「低」のエビデンス総体が、バイアスのリスク(-1) + 不精確さ(-1) + 効果が非常に大きい(+2) = 0 なので、「低」のままということではないのです。

次週より、トリプル-Xに関するSRにおけるGRADEによるエビデンスの確実性評価を紹介します。
採用された研究は、21件です

、
 

[GRADE-CPG解説資料-⑨]

システマティックレビューにおける文献検索や適格基準（組み入れ基準と除外基準）に見合った文献採用の情報を把握するために、PRISMAチェックリストや、フローチャートの活用が有効です。PRISMAチェックリストは、システマティックレビューの質向上にもつながるものです。
（PRISMAチェックリストについては、GRADE2版6.3章を参照ください。PRISMA翻訳改訂版については、オンライン追加資料を参照ください。）

PRISMAフローチャートは、RevManを使って、”Study flow diagram”として簡単に作成することができます。
RevMan5を使って作成したフロー図が以下です：
http://www.grade-jpn.com/online_supplementals/Flow_diagram_(triple-X).svg

仮想のCQ（トリプルX）に関するシステマティックレビューでは、以下のStudy flow diagramが作成されました（図１）。

つまり、特定した研究が10,100件あり、スクリーニングした9,500件から9,450件を除外した50件について適格性の評価を実施しています。50件から28件を除外し、質的統合に加えた研究が21件で、量的統合（メタアナリシス）に加えた研究が21件です。

図１

除外された研究の一つ（Korea_2002）のフォレストプロットが以下です。

[GRADE-CPG解説資料-⑧]

システマティックレビューにおいて文献検索をおこない、適格基準（組み入れ基準と除外基準）に見合ったものを採用文献とします。したがって、アウトカムによって採用文献の研究デザインや研究数は異なることが通常です。

仮想のCQ（トリプルX）に関しては、以下のエビデンス（22件の研究）が採用されました（表１）。

■表１．アウトカムと採用エビデンス

■図１．アウトカムに関連するエビデンス

図１に示すように、アウトカムによって採用するエビデンスの種類（研究デザイン）や研究数が異なっています。

たとえば、”総死亡”に関する採用エビデンスはRCTが５件（Hokkaido_1995、Tokyo_2005, Nagoya_2007, Osaka_2008）、”症候性VTE”のエビデンスはRCT２件（Nagoya_2007, Osaka_2008）、”非致死性脳卒中”のエビデンスはRCT４件（Nagoya_2007, Kyoto_2010, Hiroshima_2014, Sendai_2015, Aomori_2016）、”ディスペプシア”に関する採用エビデンスは観察研究が５件（Kanagawa_2010,　Kumamoto_2013, Okayama_2015, Nagano_2015, Iwate_2016）です。

（図では、心筋梗塞や大出血、小出血に関するエビデンスは割愛しています）

[GRADE-CPG解説資料-⑦]

ヘルスケア・クエスチョンに関連する入手可能な最良のエビデンス総体（body of evidence）に基づいて推奨を作成する必要があります。エビデンス総体とは、アウトカムを中心として複数の研究を統合したもので、システマティックレビュー（SR）により得られるものです。GRADEシステムの適用対象がこのエビデンス総体です。ガイドラインパネルは、既存の質の高いSRを活用するか、または自らSRを実施することもできます。

SRの手順はほぼ共通しており、IOMのシステマティックレビューのための21基準、やJAMA版医学文献ユーザーズガイドに記載されている５ステップ（GRADE2版の表4.4-1）が参考になります。ここでは、GRADE2版の内容にそって解説します。

１．疑問を定義する

Refining Key Questions 今回のシナリオでは以下のようになります。

２．文献検索を行う

•情報源を決定する。 （データベース，専門家，資金提供機関，製薬会社，ハンドサーチ，個人資料，臨床試験登録，ランダム化比較試験のコクラン データベース，抽出された文献の参考文献）。検索式の具体例は、GRADE2版の41p参照。 •タイトルと抄録を同定する。

３．組み入れ基準と除外基準を適用する

•タイトルと抄録に，組み入れ基準と除外基準を適用する。 •タイトルおよび抄録が適格基準を満たした文献の全文を取得する。 •文献の全文に対し，組み入れ基準および除外基準を適用する。 •最終的に適格基準を満たした文献を採用文献とする。 •研究選択についての評価者間での一致度を評価する。

４．データの抽出を行う

•データの抽出（参加者，介入，比較介入，研究デザイン） •結果 •方法論的な質やrisk of bias（RoB）を評価する。 •妥当性の評価に関して，評価者間の一致度を評価する。

５．解析を行う

•一連の研究から統合推定値を求めるための手法を決定する。 •推定値を統合する（適切な場合）。 •異質性を検討し，もし適切な場合はサブグループ解析を実施する。 •出版バイアスの可能性を調べる。 ▶GRADEの８ドメインを使って、個々のアウトカムに関する”エビデンスの確実性”を評価する

[GRADE-CPG解説資料-⑥]

エビデンスの確実性と推奨を決定するための仮想のシナリオの包括的CQが以下です。
疑問の種類は「マネージメント」で、推奨作成の視点は「個々の患者」です。

本CQ作成に寄与したAnalytic frameworkが下図で、本解説においては、診断や予後に関するCQ（②）や害に関するCQ（③）、中間アウトカムに関するCQ（④）は省略しています。診療ガイドライン作成チームがアウトカムの選出を行い、治療介入の効果に関してはRCTを、害に関しては観察研究を主体として、システマティックレビューチームがエビデンスの検索を実施したというシナリオです。

本シナリオでは、重大なアウトカムを6個｛総死亡、心筋梗塞、症候性VTE、非致死性脳卒中、大出血（消化管など）、ディスペプシア｝、重大ではないが重要なアウトカムを2個｛小出血（すぐに止血する鼻出血など）、血栓関連の疼痛｝、重要ではないアウトカムとして代理アウトカムであるD-dimerの変化をピックアップしています（下表）。

したがって、エビデンスプロファイルに含めるアウトカムは、重大なアウトカムと重要なアウトカムです。そして、推奨の作成のために利用するアウトカムは、（再評価したうえで）重大なアウトカムだけを利用するというのがGRADEの基本です。

注：エビデンスプロファイルに含める重要・重大アウトカムは最大7件までとすべきですが、ここではあえて8件をリストアップしています（7件までとする理由は本解説シリーズの後半で説明します）