[GRADE-CPG解説資料-30]　

SRチームの調査・解析結果を受けて、CPGパネルが実施する最初の作業が、以下です。

これらの作業を示したものが下図のグリーンとオレンジの上向き矢印です（GRADE2版で記載している図です）。

図中の赤枠部分は以下の作業を意味しています。

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[グリーンの上向き矢印]
１．アウトカムの重要性の再評価（たとえば、当初設定したCQについてSRチームがエビデンスを検索したところ、”重要でない”と判断した有害作用が実は推奨の強さと方向を左右するほどのもので、”重大”とすべきとCPGパネルが判断した。あるいは逆に、当初”重大”としたアウトカムが、実は非常に稀なもので、推奨の作成には影響ないと判断し、”重大なものではない”と判断した）。

[オレンジの上向き矢印]
２．SRチームが作成したエビデンスプロファイル/SoFのデータに関して、推奨作成のためのベースラインリスクを勘案した効果推定値を提示する。
３．特に、CPGとして、PICOの非直接性や不精確さについてのエビデンスの確実性が変わることがないかを見直す。特に、ある重大なアウトカムに関するデータの不精確さについては、他の重大なアウトカムに関する効果を勘案して評価する。
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つまり、エビデンスから推奨の段階においても、“GRADE is iterative process”ということです。

さて、本資料では、CPGパネルがTriple-Xについて以下の判断をしたというシナリオで、以後の解説を進めます。

[GRADE-CPG解説資料-29]

GRADEにおいては、効果推定値とは、点推定値の確信性というよりは、真の効果がある特定の閾値よりも上または下、あるいはある特定の範囲内にあることの確信性を意味しています。

また、
点推定値は、ある介入に関する最良の効果推定値であり、点推定値に近い値は点推定値より遠い値よりも真の効果を表している可能性が高い、
ということです。

さて、システマティックレビューと診療ガイドラインにおけるエビデンスの確実性（エビデンスの質）の定義が以下です。

診療ガイドラインはシステマティックレビューのエビデンスに基づくべきという基本があるものの、推奨作成時には、作成したシステマティックレビューのエビデンスの確実性を再評価する必要性がでてきます。なぜならば、推奨作成においては、アウトカムの重要性やベースラインリスクを考慮して、利益と害のバランスに関する不精確さについて、複数のアウトカムを同時に考慮しないといけないからです。

つまり、システマティックレビューにおいて評価された個々のアウトカムの不精確さを、推奨作成においてはそのまま使うことができないというわけです。

また設定したCQのPICO成分に関する直接性も再評価する必要があります。たとえば、レビューチームが評価した効果推定値は、診療ガイドラインにおいて設定した集団（P）のベースラインリスク、介入（I）の期間や用量、対照（C）の違い、に問題はないかどうかも確認しなくてはいけません。

すなわち、GRADEはiterative processというわけです。

特に、エビデンスから推奨における判断においては、望ましい効果と望ましくない効果に関しての”imprecision”評価において大きな変化があり得るので、推奨作成時にシステマティックレビューのエビデンスをそのまま利用することはできません。
（GRADE2版の4.4-4.4.4章「データの不精確さ（imprecision）」を参照）

(Schunemann HJ. JCE 2016; 75:6-15)

そして、望ましい効果と望ましくない効果のバランスには、ベースラインリスクとアウトカムに対する価値観が大きく影響することになります。診療ガイドラインで提示するエビデンスが”集団全体としての単純的な平均効果”ではなく、実際の診療の場で活用されるためには、アウトカムの重み（価値観）やベースラインリスクに対応した判断ができるような効果が望ましいとうわけです。

ガイドラインパネルが、この点に注意しているかどうかは、提示しているエビデンスプロファイルをみることでも推測することが可能です。

本解説シリーズに関しては、次回からはMLで継続します。

2016/7/19よりスタートした”GRADE　CPG作成の基本”解説シリーズは、予定のほぼ半分を終了しました（#1～#28）。今後は、設定したCQに関する推奨作成（パートII）です。

以下が、これまでの解説内容（リンク）と今後の解説（一部のみ表示）の一覧です。

なお、Part-IIの「エビデンスから推奨へ」に関しては、GRADEシステムそのものが若干変化してきており、今後GRADE working groupから発表予定の論文が未出版であることから、Part-IIの解説を、ML(GRADE-jpn)のみで実施させていただきます。
MLに参加していなくても、GRADE関連会議やコクラン会議に参加、あるいは今後発表されるGRADE論文を参照することでも理解は可能です。

[GRADE-CPG解説資料-28]

DECIDEグループが開発を進めていた、対話式結果要約テーブル (interactive Summary of Findings table：iSoF)が、昨年より診断介入だけではなくマネジメント（治療）介入においても利用できるようになっています。

The objective of interactive SoF (iSoF) tables is to improve understanding and use of evidence of the effects of healthcare interventions by allowing Producers of iSoF tables to tailor a presentation to a target audience and Users to interact with the presentation by viewing more or fewer outcomes, more or less information about each outcome, information about the absolute effects as numbers, words or graphs, cursor over explanations and links to more detailed explanations of basic concepts (e.g. “95% CI”) and specific content (e.g. a specific outcome such as a pain scale).

iSoFについては、GRADE2版でも解説していますが、GRADEpro/GDTを使って作成することができます。
Triple-X例に関するiSoFが以下です（図１）。

図１．interactive SoF

”対話式”という意味は、SoFテーブルで提示されるデータ、特に効果推定値をより利用者にとってわかりやすい形で提示しているということで、具体的には以下のような手順に従った判断ということです（例、アウトカム＝死亡）。

Triple-X例において、死亡のベースラインリスクが26%の場合、アウトカムの発生は1000人あたり259人です（図２）。

図２．対照群のイベント発生率

Triple-Xの介入群では、1000人あたり249人の死亡発生なので、非介入群と比べた差が10人少ないことになります
（図３の上が対照群、下が介入群）。

図３．介入群のイベント発生率

介入群と比較対照群との”差＝10人少ない”が、最良の推定値であり、図３のデータを拡大して黒色の人型アイコンを使って数を示し、灰色のエリアで”差”を表示したものが図４です（図の上が対照群、下が介入群）。

図４．対照群と介入群のイベント発生率

しかし、偶然のいたずらによって、この”差”にはいくらかの不確実性がありえます。
つまりTriple-Xの介入群では、信頼区間の上限として、1000人あたり39人の死亡減です（図５、オレンジ色の領域）。

図５．介入による効果推定値の信頼上限（95%CI）

偶然のいたずらによる差の不確実性のもうひとつの値である信頼区間の下限として、1000人あたり23人の死亡増加です（図６、オレンジ色の領域）。

図６．介入による効果推定値の信頼下限（95%CI）

この不確実性の範囲が95%信頼区間（オレンジ色の領域）と呼ばれるものです。
オレンジ色の信頼区間の中央にある黒点が”最良の推定値”としての点推定値です（図７の上が対照群、下が介入群）。

図７．介入による効果推定値の95%信頼区間

このように、介入効果の大きさとそのエビデンスの確実性を視覚的に提示できるのがiSoFのメリットです。
異なるベースラインによる効果の違いも瞬時に切り替えて表示することが可能となっています（図８）。

図８．リスク別の効果の提示

GRADE working groupによるオンラインEvidence profileの公開や、GRADEpro/GDTを使用して作成したガイドラインからモバイル機器用のアプリケーションを作成してプレビューする機能などを考慮すると、GRADEを使った診療ガイドラインを作成しようとする方々は、GRADEpro/GDTやRevManを積極的に活用すべきと思います。
また、診療ガイドラインを作ることが目的であれば、SoFテーブルではなく、完全版GRADEエビデンスプロファイルが基本です。

[GRADE-CPG解説資料-27]

GRADEのエビデンステーブルには、エビデンスプロファイルの他にSoFテーブルがあります（両者の違いはGRADE2版の表4.4-23を参照してください）。
いずれも、GRADEpro/GDTを使って簡単に作成することができます。

GRADE working groupは、（その基本はまったく変わっていませんが）GRADEアプローチを常にわかりやすいものにするための改変を繰り返しています。そのひとつが、新しい様式のSoFテーブルです。

現在の様式と新しい様式の違いが以下です（JCE GRADEシリーズ 2016）。

コクランとGRADEのチームが、SoFテーブルに表示されるGRADE関連データの理解性、利用可能性、満足性、好みなどについて、現在の様式と新しい様式で差があるかどうかのランダム化試験（非劣性試験）を2015年に実施したところ、新しい様式のほうが全体的な理解性（リスク差の決定やエビデンスの質・治療効果の理解）や好みにおいて有意にすぐれていたという結果でした。

そして、このランダム化試験の結果を受けて、GRADEpro GDTを使って、現在の標準的なSoFテーブル（V2）と以前のSoFテーブル（V1）の他に、新しい様式のSoF（V3）の作成が可能となりました。

Triple-Xに関するSoFテーブルの比較は以下です。

●以前の様式（SoFテーブル-V1）

●現在の様式（SoFテーブル-V2）

●新しい様式（SoFテーブル-V3）

[GRADE-CPG解説資料-26]

各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値を表形式にまとめたものが、GRADEエビデンスプロファイルです。エビデンスプロファイルがどういうもので、どのように作成するのかについては、GRADE2版の4.4-5章、4.4-6章を参照ください。

エビデンスプロファイルに示すアウトカム（重大、重要）は本解説シリーズでは8個のすべてを提示しますが、上限7個までが原則です。なお、GDTを使ったエビデンスプロファイのエキスポートの際には、”コクランは、アウトカム7個までの選出を推奨します”という警告が表示されます（下図）。

仮想CQのトリプルXに関するエビデンスプロファイル（一部）が以下です。
本表は、データが見やすいように加工したものであり、正規のGRADEエビデンスプロファイルではありません。
また、本表ではコントロールリスク（対照群の総イベント数/総サンプル数）を使ったリスク差（RD）を一つだけ表示しています。

GRADEpro GDTを使った実際のGRADEエビデンスプロファイルが以下です。
Should_oral_treatment_XXX_vs._control_be_used_for_thrombophilic_patients.docx

なお、GRADEエビデンステーブルにおける記載はどうあるべきかについて、2016年6月にJCE論文3篇（GRADEシリーズ）が発表されています。上記のGRADEエビデンスプロファイル（WORD）は、注意事項を参考にして作成したものです。

• Improving GRADE evidence tables part 1: a randomized trial shows improved understanding of content in summary of findings tables with a new format. JCE 2016; 74:7-18.
• Improving GRADE evidence tables part 2: a systematic survey of explanatory notes shows more guidance is needed. JCE 2016; 74:19-27.
• Improving GRADE evidence tables part 3: detailed guidance for explanatory footnotes supports creating and understanding GRADE certainty in the evidence judgments. JCE 2016; 74:28-39.

 

[GRADE-CPG解説資料-25]

これまで、CQに関連した各アウトカムについて、グレードダウン要因とグレードアップ要因をチェックして、エビデンスの確実性（Certainty of evidence: CoE）をGRADEの４段階の一つに評価したわけですが、GRADEの各等級には定義（GRADE2版の表4.4-8）があります。

表１. GRADEにおけるエビデンスの等級と質

GRADE working groupが上記の２つの基準（従来の基準と新しい基準）を発表している理由は以下です（GRADE2版の4.4-4.2章）。

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ある問題に関しては，より質の高いエビデンスの登場を期待できない場合があり，その際にはGRADE による従来のエビデンスの質の定義を利用できない状況がありえるという一部の批判があったことから，そのような場合にも対応できるよう，GRADE ワーキンググループは新しい定義を発表している。しかし，新しいエビデンスが入手できそうにない状況においては，従来の定義を使うことを勧めている。
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さて、具体的な対応として、（たとえば従来基準の）「今後の研究によって効果推定値に対する確信性に重要な影響がおよぶ可能性～～，推定値が変わる可能性～～」という定義を、我々はどのように活用すべきなのでしょうか？

効果推定値の大きさや信頼区間の幅を利用することもできます。また、OIS基準や逐次解析（TSA）を利用することもできます。他の指標としては、出版バイアスの検討における「フェイルセーフ数 fail–safe N (Rosenthal, Orwin)」かもしれません（検出力が低いという問題がある）。

いずれにしても、GRADEを使って推奨を作成しようとする診療ガイドライン作成チームは、常に上記のエビデンスの確実性の定義（表１）を念頭に置く必要があります。

エビデンスの確実性評価において、単純に機械的にグレードダウン・グレードアップしてはよくないということです。

あるRCTのエビデンス総体において、RoB、inconsistency、imprecisionがそれぞれ深刻な限界があっても、実は、以下のようなケースがありえます。

このように、SRチームは、エビデンスの確実性の定義（表１）を常に念頭においてCoEを判断する必要があります。

単純に、「高」からグレードダウン要因の数に依存して等級を下げることは回避すべきであり、iterativeな検討プロセスが必要なわけです。

[GRADE-CPG解説資料-㉓]

最後の第８アウトカムの血栓関連疼痛に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

血栓関連疼痛は、2値アウトカムではなく連続アウトカムのため、これまでの2値アウトカムの基準とは別の基準を使う必要があります。連続アウトカムの不精確さの評価基準が以下です（GRADE2版、GRADEハンドブック参照）。

ただし、2値アウトカムの場合と同じく、SRチームが説得力のある根拠をもとに、より低いあるいはより高い閾値を設定することも可能です。

なおこれまで、BMJやJCEシリーズ、GRADEハンドブックにおいて、連続アウトカムのOISに関しては、（効果サイズとして0.2SDを利用して）、”総数400″人と記載されていましたが、これは”1群あたりのサンプルサイズ”の間違いでした。
したがって現実的には、2群の効果比較研究においては慣例的に総サンプルサイズ400を使うか、MIDを使った指標を使うか、あるいは２値アウトカムへの変換データを使うことになりますが、0.2SDを使った場合の総数は800人であることに注意してください。なお本件については、今後Guyattらがerratumを出す予定になっています。

アウトカム：血栓関連疼痛

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（4件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、不完全なアウトカム、アウトカム報告に深刻な限界はないとして、”深刻なRoBなし”と判断しました。

血栓関連疼痛アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.2SD） no (-1) 参加者561人で、OIS=800人を満たしていない 2 CIが”効果なし（MD=0）”を含まない yes MD= -0.76～-0.03 3 CIが”効果なし（MD=0）”を含むが、-0.5 and/or 0.5を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「高」から「中」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

以上で今回設定した重要・重大な８個のアウトカムに関するエビデンスの確実性が決定したことになります。

診療ガイドライン作成のプロセスとしてのSRチームの最終作業は、各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値の要約を、GRADEエビデンスプロファイルとしてまとめることになります。

CPGパネルは、そのGRADEエビデンスプロファイルを参考にして、推奨を決定することになります。エビデンスプロファイルを簡単に作成できるツールが、GRADEpro GDTです（無料ですが、事前登録が必要です。IEではなくgoogle chromeが推奨）。