2016/7/19よりスタートした”GRADE CPG作成の基本”解説シリーズが以下です。
今週から、つづきを再開します。

[GRADE-CPG解説資料-35]

推奨の強さと方向を決定する４要因の一つが、「望ましい効果と望ましくない効果のバランス」があります。

このバランス評価に際しては、GRADE2版の4.5-3.2章に記載している次の要因を検討する必要があります。

●アウトカムの重要性
●アウトカムのベースラインリスク
●介入の相対効果と絶対効果
●効果推定値の精確さ
・コスト（推奨決定の4基準の一つ）

利益と害のバランス評価が必須である推奨決定においては、SRでは無視できた（かもしれない）”害”を無視することができません。

JCE GRADEシリーズにも記載してあるように、
Not fail to address some key outcomes, particularly harms, associated with an interventionということです。当然ながら、介入が異なると害も異なるはずです。例えば、ワルファリンならば出血、シクロフォスマミドならば膀胱炎や尿路悪性腫瘍の発生、メソトレキセートならば肺線維症、アスピリンならば胃潰瘍、ウイルス性肝炎治療の核酸アナログならば貧血、インターフェロンならばうつの発症など、介入に特有の有害作用があります。

つまり、介入に特化した害のピックアップをおろそかにしないようにするために、analytic frameworkを作成しているわけです。

”害”をどのように評価すべきかについては、ATS/ERS Workshop Reportのアプローチ（*）が参考になります。

[GRADE-CPG解説資料-32]-(2)

前回よりのつづき・・・・

アウトカム全般にわたるエビデンスの質を評価する際には、以下の”GRADEルール”を使います。

このGRADEルールについて、簡単な例を挙げると以下のような判断です。

上記は非常に単純化した考えかたですが、実際には効果推定値の不精確さ（imprecision）を考慮した判断が必要になってきます。この点については、トリプルXを使って解説します（4.10章～）。

[GRADE-CPG解説資料-32]

推奨決定において採用されるアウトカムは、原則として「重要なアウトカム」ではなく、「重大なアウトカム」です。

重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスについて、Mindsでは以下のように解説しています。Minds FAQより：

いささか疑問のある記載内容ですが、正確には以下です（GRADE第2版の4.5章に詳細を記載しています）。

まあ、当たり前といえば当たり前で、多くの臨床医が実際の臨床において決断している内容と思います。ある介入において、治療効果が明らかで利益があるならば介入を支持する決断をするだろうし、利益がなく害が明らかならば介入を支持しない決断をするでしょう。この場合、効果の方向が一方向なので、全体としてのエビデンスの質を、「最も質の高いエビデンス」に合わせましょう、ということです。

そして、有効であっても無視できない害の可能性がある介入ならば、介入を支持または不支持を考慮することになりますが、その際には全体としてのエビデンスの質を、「最も低い質のエビデンス」に合わせましょう。ひとつのアウトカムに関して利益があり、そのエビデンスの質が高いものであっても、そのアウトカムの質を採用して（他のアウトカムの質を無視して）“全体的な質”としてはいけないという意味です。

この際、ベースラインリスクを考慮する必要があり、また重大なアウトカムのそれぞれについて、アウトカムにおく”価値観”をあらかじめ設定しておく必要があります（4.6「アウトカムの価値観」）

[GRADE-CPG解説資料-31]

システマティックレビューと診療ガイドランにおいては、PICOの考え方が全く同じではありません。JCE GRADEシリーズに記載されている内容が以下です。

1. 患者集団と介入を定義する

疑問の定式化において最も難しいのは、患者と介入の範囲をどれだけ広く設定すべきかの判断である（例1参照）定義された患者と介入の根底にある生物学的特徴により、重要なアウトカムへの影響の大きさが一連の患者や介入においてほぼ同じであるといえることが示唆されるべきである。そうでない場合、当該レビューまたはガイドラインは、患者と介入の少なくとも一部について、誤った推定値を導くことになる。
たとえば、例1に示される情報に基づき、心筋梗塞患者と比較した場合に末梢血管疾患患者では抗血小板薬の効果が異なる場合、一連の患者と介入について単一の推定値を示したのでは、患者や臨床医の意思決定ニーズに応えることはできないだろう。したがって、これらのサブグループを別々に定義すべきである。

システマティックレビューでは、選択すべき集団と介入の範囲に関わる疑問に対処するために、まず広義の疑問を定義しながらも、その後明らかになる異質性を説明しうるサブグループ効果に関する事前定義を疑問に含めることが多い。
事前仮説の内容は、患者、介入、比較対照の選択、アウトカム、あるいはバイアスに関係する要因（例: risk of biasが高い研究が示す効果は、risk of biasが低い研究が示す効果とは異なる）における差異に関わるものと考えられる。

例1: 患者と介入の範囲の決定

2. 複数の比較対照に対処する

ある介入に対し、複数の比較対照が存在する場合も、重要な課題が浮上する。選択された比較対照が明確であれば、ガイドラインはわかりやすい内容となるが、明確さに欠けている場合には混乱を招く。比較対照が明らかである場合もあるが、明らかではない場合、ガイドラインパネルは比較対照について明確に定義すべきである。特に、複数の薬剤を取り上げている場合は、推奨において全ての薬剤が同等に推奨されているのか、それとも一部の薬剤が他の薬剤よりも優先的に推奨されているのかを定義すべきである。

以上のように、推奨を作成する際には、システマティックレビューの結果からさらに踏み込んだ検討が必要となります。

[GRADE-CPG解説資料-30]　

SRチームの調査・解析結果を受けて、CPGパネルが実施する最初の作業が、以下です。

これらの作業を示したものが下図のグリーンとオレンジの上向き矢印です（GRADE2版で記載している図です）。

図中の赤枠部分は以下の作業を意味しています。

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[グリーンの上向き矢印]
１．アウトカムの重要性の再評価（たとえば、当初設定したCQについてSRチームがエビデンスを検索したところ、”重要でない”と判断した有害作用が実は推奨の強さと方向を左右するほどのもので、”重大”とすべきとCPGパネルが判断した。あるいは逆に、当初”重大”としたアウトカムが、実は非常に稀なもので、推奨の作成には影響ないと判断し、”重大なものではない”と判断した）。

[オレンジの上向き矢印]
２．SRチームが作成したエビデンスプロファイル/SoFのデータに関して、推奨作成のためのベースラインリスクを勘案した効果推定値を提示する。
３．特に、CPGとして、PICOの非直接性や不精確さについてのエビデンスの確実性が変わることがないかを見直す。特に、ある重大なアウトカムに関するデータの不精確さについては、他の重大なアウトカムに関する効果を勘案して評価する。
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つまり、エビデンスから推奨の段階においても、“GRADE is iterative process”ということです。

さて、本資料では、CPGパネルがTriple-Xについて以下の判断をしたというシナリオで、以後の解説を進めます。

[GRADE-CPG解説資料-29]

GRADEにおいては、効果推定値とは、点推定値の確信性というよりは、真の効果がある特定の閾値よりも上または下、あるいはある特定の範囲内にあることの確信性を意味しています。

また、
点推定値は、ある介入に関する最良の効果推定値であり、点推定値に近い値は点推定値より遠い値よりも真の効果を表している可能性が高い、
ということです。

さて、システマティックレビューと診療ガイドラインにおけるエビデンスの確実性（エビデンスの質）の定義が以下です。

診療ガイドラインはシステマティックレビューのエビデンスに基づくべきという基本があるものの、推奨作成時には、作成したシステマティックレビューのエビデンスの確実性を再評価する必要性がでてきます。なぜならば、推奨作成においては、アウトカムの重要性やベースラインリスクを考慮して、利益と害のバランスに関する不精確さについて、複数のアウトカムを同時に考慮しないといけないからです。

つまり、システマティックレビューにおいて評価された個々のアウトカムの不精確さを、推奨作成においてはそのまま使うことができないというわけです。

また設定したCQのPICO成分に関する直接性も再評価する必要があります。たとえば、レビューチームが評価した効果推定値は、診療ガイドラインにおいて設定した集団（P）のベースラインリスク、介入（I）の期間や用量、対照（C）の違い、に問題はないかどうかも確認しなくてはいけません。

すなわち、GRADEはiterative processというわけです。

特に、エビデンスから推奨における判断においては、望ましい効果と望ましくない効果に関しての”imprecision”評価において大きな変化があり得るので、推奨作成時にシステマティックレビューのエビデンスをそのまま利用することはできません。
（GRADE2版の4.4-4.4.4章「データの不精確さ（imprecision）」を参照）

(Schunemann HJ. JCE 2016; 75:6-15)

そして、望ましい効果と望ましくない効果のバランスには、ベースラインリスクとアウトカムに対する価値観が大きく影響することになります。診療ガイドラインで提示するエビデンスが”集団全体としての単純的な平均効果”ではなく、実際の診療の場で活用されるためには、アウトカムの重み（価値観）やベースラインリスクに対応した判断ができるような効果が望ましいとうわけです。

ガイドラインパネルが、この点に注意しているかどうかは、提示しているエビデンスプロファイルをみることでも推測することが可能です。

本解説シリーズに関しては、次回からはMLで継続します。

2016/7/19よりスタートした”GRADE　CPG作成の基本”解説シリーズは、予定のほぼ半分を終了しました（#1～#28）。今後は、設定したCQに関する推奨作成（パートII）です。

以下が、これまでの解説内容（リンク）と今後の解説（一部のみ表示）の一覧です。

なお、Part-IIの「エビデンスから推奨へ」に関しては、GRADEシステムそのものが若干変化してきており、今後GRADE working groupから発表予定の論文が未出版であることから、Part-IIの解説を、ML(GRADE-jpn)のみで実施させていただきます。
MLに参加していなくても、GRADE関連会議やコクラン会議に参加、あるいは今後発表されるGRADE論文を参照することでも理解は可能です。